Полиненасыщенные (с двумя или более двойными связями) жирные кислоты

Линолевая (С₁₈) СН₃ - (СН₂)₄ - СН = СН - СН₂ - СН = СН - (СН₂)₇ - СООН (с

двумя двойными связями) Линолсновая (С₁₈) СН₃ - СН, - СН = СН - СН₂ - СН = СН - СН₂ - СН = СН -

— (СН₂)₇ — СООН (с тремя двойными связями) Арахидоновая (С₂₀) СН₃ - (СН₂)₄ - СН = СН - СН₂ - СН = СН - СН₂ - СН = СН -

СН₂-СН = СН - (СН₂)₃ - СООН (с четырьмя двойными связями)

Помимо этих основных трех групп, существует еще группа так называемых необыч­ных природных жирных кислот. В качестве примера приводим некоторые из них, входящие в состав липидов:

Туберкулостеариновая (С₁₉) СН₃ - (CH₂J₇ - СН - (СН₂)₈ - СООН

СН₃

Цереброновая (С₂₄) СН₃ - (СН₂)₂₁ - СН - СООН

I ОН

Жирные кислоты, входящие в состав липидов животных и высших растений, имеют много общих свойств. Как уже отмечалось, почти все природные жирные кислоты содержат четное число углеродных атомов, чаще всего 16 или 18. Ненасыщенные жирные кислоты животных и человека, участвующие в построении липидов, обычно содержат двойную связь между 9-м и 10-м атомами углерода; дополнительные двойные связи,

как правило, бывают на участке между 10-м атомом углерода и метильным концо) цепи. Своеобразие двойных связей природных ненасыщенных жирных кислот заклю чается в том, что они всегда отделены двумя простыми связями, т. е. между ним] всегда имеется хотя бы одна метиленовая группа (—СН = СН — СН₂ — СН = СН —] Подобные двойные связи обозначают как «изолированные». Природные ненасыщенны жирные кислоты имеют (/(«/-конфигурацию и крайне редко встречаются транс-кон фигурации. Считают, что в ненасыщенных жирных кислотах с несколькими двойным! связями i/uc-конфигурапия придает углеводородной цепи изогнутый и укороченны] вид, что имеет биологический смысл (особенно если учесть, что многие липиды вхо дят в состав мембран).

Жирные кислоты с длинной углеводородной цепью практически нерастворимь в воде. Их натриевые и калиевые соли (мыла) образуют в воде мицеллы. В последит отрицательно заряженные карбоксильные группы жирных кислот обращены i водной фазе, а неполярные углеводородные цепи спрятаны внутри мицеллярно^ структуры. Такие мицеллы имеют суммарный отрицательный заряд и в растворе остаются суспендированными благодаря взаимному отталкиванию.

Нейтральные жиры

Нейтральные жиры ^! — это эфиры глицерина и жирных кислот. Если жирными кислотами этерифицированы все три гидроксильные группы глицерина (ацильные радикалы R_b R₂ и R₃ могут быть одинаковы или различны), то такое соединение называют триглицеридом (триацилглицеролом), если две — диглицеридом (диацилглице-ролом) и, наконец, если тарифицирована одна группа - моноглицеридом (моно-ацилглицеролом).

Нейтральные жиры находятся в организме либо в форме протоплазматического жира, являющегося структурным компонентом клеток, либо в форме запасного, резерв-

ного жира. Роль этих двух форм жира в организме неодинакова. Протоплазмати-ческий жир имеет постоянный химический состав и содержится в тканях в определен­ном количестве, не изменяющемся даже при патологическом ожирении, в то время как количество резервного жира подвергается большим колебаниям.

Основную массу природных нейтральных жиров составляют триглицериды. Жир­ные кислоты в триглицеридах могут быть насыщенными и ненасыщенными. Чаще среди жирных кислот встречаются пальмитиновая, стеариновая и олеиновая кислоты. Если все три кислотных радикала принадлежат одной и той же жирной кислоте, то такие триглицериды называют простыми (например, трипальмитин, т ристеарин, триолеин и т. д.), если же разным жирным кислотам, — то смешанными. Названия сме^-шанных триглицеридов образуются от входящих в их состав жирных кислот; при этом цифры 1, 2 и 3 указывают на связь остатка жирной кислоты с соответствующей спиртовой группой в молекуле глицерина (например, 1-олео-2-пальмитостеарин).

Жирные кислоты, входящие в состав триглицеридов, практически определяют их физико-химические свойства. Так, температура плавления триглицеридов повышается с увеличением числа и длины остатков насыщенных жирных кислот. Напротив, чем выше содержание ненасыщенных жирных кислот или кислот с короткой цепью, тем ниже точка плавления. Животные жиры (сало) обычно содержат значительное количество насыщен­ных жирных кислот (пальмитиновой, стеариновой и др.), благодаря чему они при ком­натной температуре твердые. Жиры, в состав которых входит много моно- и полине­насыщенных кислот, при обычной температуре жидкие и называются маслами. Так, в конопляном масле 95 % всех жирных кислот приходится на долю олеиновой, линолевой и линоленовой кислот и только 5 % — на долю стеариновой и пальмитиновой кислот. Заметим, что в жире человека, плавящемся при 15 °С (при температуре тела он жидкий), содержится 70% олеиновой кислоты.

Глицериды способны вступать во все химические реакции, свойственные сложным эфирам. Наибольшее значение имеет реакция омыления, в результате которой из тригли­церидов образуются глицерин и жирные кислоты. Омыление жира' может происхо­дить как при ферментативном гидролизе, так и при действии кислот или щелочей.

Воска

Воска — сложные эфиры высших жирных кислот и высших одноатомных или двухатомных спиртов с числом углеродных атомов от 16 до 22. Общие их формулы можно представить так:

где R, R' и R" — возможные радикалы.

Воска могут входить в состав жира, покрывающего кожу, шерсть, перья. У расте­ний 80% от всех липидов, образующих пленку на поверхности листьев и плодов, составляют воска. Известно также, что воска являются нормальными метаболитами некоторых микроорганизмов.

Природные воска (например, пчелиный воск, спермацет, ланолин) обычно содер­жат, кроме упомянутых сложных эфиров, некоторое количество свободных высших жирных кислот, спиртов и углеводородов с числом углеродных атомов 21 — 35.

Фосфоглицериды

Фосфоглицериды являются производными фосфатидной кислоты: в их состав входят глицерин, жирные кислоты, фосфорная кислота и обычно азотсодержащие соединения. Общая формула фосфоглицеридов выглядит так:

О II О Н,С—О—С—R,

II I

R₂—С—О—СН О

Н₂С—О—Р—О -R-, I

о-

Фосфоглицерид

где R_l и R₂ — радикалы высших жирных кислот, a R₃ — чаще радикал азотистого соединения. Для всех фосфоглицеридов характерно, что одна часть их молекулы (радикалы R, и R₂) обнаруживает резко выраженную гидрофобность, тогда как дру­гая часть гидрофильна благодаря отрицательному заряду остатка фосфорной кислоты и положительному заряду радикала R₃.

Из всех липидов фосфоглицериды обладают наиболее выраженными полярными свойствами. При помещении фосфоглицеридов в воду в истинный раствор переходит лишь небольшая их часть, основная же масса липида находится в водных системах в форме мицелл. Существует несколько групп (подклассов) фосфоглицеридов.

Фосфатидилхолины (лецитины). В отличие от триглицеридов в молекуле фосфатидилхолина одна из трех гидроксильных групп глицерина связана не с жирной, а с фосфорной кислотой. Кроме того, фосфорная кислота в свою очередь соединена эфирной связью с азотистым основанием холином НО — СН₂ — СН₂ — 1Ч(СН₃)з-Таким образом, в молекуле фосфатидилхолина соединены глицерин, высшие жирные кислоты, фосфорная кислота и холин:

Фосфати лил этанол а мины. Основным различием между фосфатидилхолинами и фосфатидилэтаноламинами является наличие в составе последних азотистого осно­вания этаноламина (НО—СН₂—СН₂—NH₃):

Из фосфоглицеридов в организме животных и высших растений в наибольшем количестве встречаются фосфатидилхолины и фосфатидилэтаноламины. Эти две группы фосфоглицеридов метаболически связаны друг с другом и являются главными липид-ными компонентами мембран клеток.

Фосфатидилсерины. В молекуле фосфатидилсерина азотистым соединением служит остаток аминокислоты серина (НО —СН₂ —СН —Лн₃):

СОСГ

Фосфатидилсерины распространены гораздо менее широко, чем фосфатидил-холины и фосфатидилэтаноламины, и их значение определяется в основном тем, что они участвуют в синтезе фосфатидилзтаноламинов.

Плазмалогены. Отличаются от рассмотренных выше фосфоглицеридов тем, что вместо одного остатка высшей жирной кислоты содержат остаток ос, р-ненасыщенного спирта, который образует простую эфирную связь (в отличие от сложноэфирной связи, образуемой остатком жирной кислоты) с гидроксильной группой глицерина в положе­нии С—1:

Основными подклассами плазмалог енов являются фосфатидальхолины ¹, фос-фатидальэтаноламины и фосфатидальсерины.

Фосфатидилинозитолы. Также относятся к группе производных фосфатидной кислоты, но не содержат азот. Радикалом (R₃) в этом подклассе фосфоглицеридов является шестиуглеродный циклический спирт — инозитол:

Фосфатидилинозитолы довольно широко распространены в природе. Общ жены у животных, растений и микроорганизмов. В животном организме они найде в мозге, печени и легких.

Кардиолипины. К фосфоглицеридам, точнее к полифосфоглицеридам, относя кардиолипины. Остов молекулы кардиолипина включает три остатка глицерина, соед ненных друг с другом двумя фосфодиэфирными мостиками через С-1 и С-3; гид| ксильные группы внешних остатков глицерина этерифицированы жирными кислотам Кардиолипины входят в состав мембран митохондрий и бактерий.

где R_t; R₂; R₃; R₄ -радикалы высших жирных кислот.

Необходимо отметить, что в природе встречается и свободная фосфатидная кислота, хотя по сравнению с другими фосфоглицеридами в относительно небольших количествах.

Среди жирных кислот, входящих в состав фосфоглицеридов, обнаружены как насы­щенные, так и ненасыщенные жирные кислоты (чаще стеариновая, пальмитиновая,' олеиновая и линолевая). „

Установлено также, что большинство фосфатидилхолинов и фосфатидилэтано-ламинов содержат одну насыщенную высшую жирную кислоту в положении С-1 и одну.* ненасыщенную высшую жирную кислоту в положении С-2. Гидролиз фосфатидилхо- \ линов и фосфатидилэтаноламинов при участии особых ферментов ¹, содержащихся, i например, в яде кобры, приводит к отщеплению ненасыщенной жирной кислоты и обра- j зованию л из о фосф о л ипи д о в — лизофосфатидилхолинов или лизофосфати- i дилэтаноламинов, обладающих сильным гемолитическим действием: |

Сфинголипиды

Существуют три подкласса сфинголипидов: сфингомиелины, цереброзиды и ганглиозиды. Все сфинголипиды в своей структуре не содержат глицерин.

Сфингомиелины. Наиболее распространенные сфинголипиды. Они в основном находятся в мембранах животных и растительных клеток. Особенно богата ими нерв­ная ткань; сфингомиелины обнаружены также в ткани почек, печени и других органов. При гидролизе сфингомиелины образуют одну молекулу жирной кислоты, одну молекулу двухатомного ненасыщенною амииоспирта сфингозина, одну молекулу азотистого основания (чаще это холин) и одну молекулу фосфорной кислоты. Общую формулу сфингомиелинов можно представить так:

Цереброзиды. Цереброзиды не содержат ни фосфорной кислоты, ни холина. В их состав входит гексоза (обычно это D-галактоза), которая связана эфирной связью с гидроксильной группой аминоспирта сфингозина. Кроме того, в состав церебро- зида входит жирная кислота. Среди этих жирных кислот чаще всего встречается лигноцериновая, нервоновая и цереброновая кислоты, т. е. жирные кислоты, имею­щие 24 углеродных атома. Структура цереброзидов может быть представлена сле­дующей схемой:

Общий план построения молекулы сфингомиелина в определенном отношении напоминает строение молекул фосфоглицеридов. Молекула сфингомиелина содержит как бы полярную «головку», которая несет одновременно и положительный (остаток холина), и отрицательный (остаток фосфорной кислоты) заряд, и два неполярных «хвоста» (длинная алифатическая цепь сфингозина и ацильный радикал жирной кислоты). Следует заметить, что в некоторых сфиш омиеллнах, например выделенных из мозга и селезенки, вместо сфингозина найден спирт дигидросфингозин (вос­становленный сфингозин):

Наиболее изученными представителями цереброзидов являются нервон, содер­жащий нервоновую кислоту, цереброн, в состав которого входит цереброновая кислота, и керазин, содержащий лигноцириновую кислоту. Особенно велико содержание цереброзидов в мембранах нервных клеток (в миелиновой оболочке).

Существуют цереброзидсульфаг иды (сульфаты цереброзидов), которые отли­чаются от цереброзидов наличием в молекуле остатка серной кислоты, присоединенного к третьему углеродному атому гексоэы. В мозге млекопитающих цереброзидсульфатиды нахо­дятся в белом веществе. Однако содержание их в мозге намною ниже, чем цереброзидов.

Ганглиозиды. При гидролизе ганглиозидов можно обнаружить высшую жирную кислоту, спирт сфингозин, D-глюкозу и D-галактозу, а также производные аминосахаров: N-ацетилглюкозамин и N-ацетилнейраминовую кислоту. Последняя синтезируется в организме из фосфоенолпирувата и N-ацетилманнозамин-б-фосфата и имеет сле­дующую формулу, которую можно изобразить двумя различными способами:

В структурном отношении ганглиозиды в значительной мере сходны с церебро-зидами, с той только разницей, что вместо одного остатка галактозы они содержат сложный олигосахарид. Одним из простейших ганглиозидов является гематозид, выделенный из стромы эритроцитов:

В отличие от цереброзидов и цереброзидсульфатидов ганглиозиды находятся пре­имущественно в сером веществе мозга и сосредоточены в плазматических мембранах нервных и глиальных клеток.

Все рассмотренные выше липиды принято называть омыляемыми, поскольку при их гидролизе образуются мыла. Однако имеются липиды, которые не гидроли-зуются с освобождением жирных кислот. К таким липидам относятся стероиды.

Стероиды

Стероиды — широко распространенные в природе соединения. Они являются производными циклопентанпергидрофенантренового ядра, содержащего три конденси­рованных в фенантреновом сочленении циклогексановых и одно циклопентановое кольцо:

К стероидам относятся, например, гормоны коркового вещества надпочечников, половые гормоны, желчные кислоты, сердечные гликозиды. В организме человека важ­ное место среди стероидов занимают стерины (стеролы), т. е. стероидные спирты. Главным представителем стеринов является холестерин (холестерол):

Он содержит спиртовую гидроксильную группу при С-3 и разветвленную алифа­тическую цепь из восьми атомов углерода при С-17. Гидроксильная группа при С-3 может быть этерифицирована высшей жирной кислотой; при этом образуются эфиры холестерина (холестериды):

Холестерин является важным компонентом липопротеинов плазмы крови, а в ш чени и других тканях играет роль ключевого промежуточного продукта в синтез многих соединений стероидной природы. Холестерином богаты плазматические мем£ раны многих животных клеток; в значительно меньшем количестве он содержите в мембранах митохондрий и в эндоплазматической сети.

Заметим, что в растениях холестерин отсутствует, зато имеются другие стерины известные под общим названием фитостерииов.

ОБМЕН ЛИПИДОВ Роль липидов в питании

Липиды являются обязательной составной частью сбалансированного пищевого рациона человека (см. главу 7). В среднем в организм взрослого человека с пищей ежесуточно поступает около 90 г жиров животного и растительного происхожде­ния. В пожилом возрасте, а также при малой физической нагрузке потребность в жи­рах снижается, в условиях холодного климата и при тяжелой физической работе -увеличивается.

Значение жиров как пищевого продукта весьма многообразно. Прежде всего жиры в питании человека имеют важное энергетическое значение. Высокая калорий­ность жиров по сравнению с белками и углеводами придает им особую энергети­ческую ценность при расходовании организмом больших количеств энергии. Известно, что при окислении 1 г жиров организм получает 38,9 кДж (9,3 ккал), тогда как при окислении 1 г белка или углеводов — 17,2 кДж (4,1 ккал). Кроме того, жиры явля­ются растворителями витаминов A, D, Е и других, в связи с чем обеспеченность организма этими витаминами в значительной степени зависит от поступления жиров в составе пищи (см. главу 5). С жирами в организм вводятся и некоторые полинена­сыщенные кислоты (линолевая, линоленовая, арахидоновая), которые относят к кате­гории незаменимых (эссенциальных) жирных кислот, так как ткани человека и ряда животных потеряли способность синтезировать их. Эти кислоты условно объединены в группу под названием «витамин F».

Переваривание и всасывание липидов

Расщепление жиров в желудочно-кишечном тракте. Слюна не содержит расщеп­ляющих жиры ферментов. Следовательно, в полости рта жиры не подвергаются ни­каким изменениям. У взрослых людей жиры проходят через желудок также без особых изменений, поскольку содержащаяся в небольшом количестве в желудочном соке взрослого человека и млекопитающих липаза малоактивна. Величина рН желу­дочного сока около 1,5, а оптимальное значение рН для действия желудочной липазы находится в пределах 5,5 — 7,5. Кроме того, липаза может активно гидролизовать только предварительно эмульгированные жиры, в желудке же отсутствуют условия для эмульгирования жиров.

Переваривание жиров в полости желудка играет важную роль в процессе пищеварения у детей, особенно грудного возраста. Известно, что рН желудочного сока у детей грудного возраста около 5,0, что способствует перевариванию эмульгированного жира молока желудоч­ной липазой. К тому же есть основания полагать, что при длительном употреблении молока в качестве основного продукта питания у детей грудного возраста наблюдается адаптивное усиление синтеза желудочной липазы.

Хотя в желудке взрослого человека не происходит заметного переваривания жиров пищи, все же в желудке отмечается частичное разрушение липопротеиновых

комплексов мембран клеток пищи, что делает жиры более доступными для после­дующего воздействия на них липазы панкреатического сока. Кроме того, незначи­тельное расщепление жиров в желудке приводит к появлению свободных жирных кислот, которые, поступая в кишечник, способствуют эмульгированию там жиров.

Расщепление жиров, входящих в состав пищи, происходит у человека и млеко­питающих преимущественно в верхних отделах тонкого кишечника, где имеются весьма благоприятные условия для эмульгирования жиров.

После того как химус попадает в двенадцатиперстную кишку, прежде всего происходит нейтрализация попавшей в кишечник с пищей соляной кислоты желу­дочного сока бикарбонатами, содержащимися в панкреатическом и кишечном соках. Выделяющиеся при разложении бикарбонатов пузырьки углекислого газа способ­ствуют хорошему перемешиванию пищевой кашицы с пищеварительными соками. Одновременно начинается эмульгирование жира. Наиболее мощное эмульгирующее действие на жиры оказывают соли желчных кислот, попадающие в двенадцатиперст­ную кишку с желчью в виде натриевых солей. Большая часть желчных кислот конъюгирована с глицином или таурином. По химической природе желчные кислоты являются производными холановой кислоты:

Желчные кислоты представляют собой основной конечный продукт обмена хо­лестерина. В желчи человека в основном содержатся холевая (3,7,12-триоксихолановая), дезоксихолевая (3,12-диоксихолановая) и хенодезоксихолевая (3,7-диоксихолановая) кислоты (все гидроксильные группы имеют «-конфигурацию и поэтому обозначены пунктирной линией):

Кроме того, в желчи человека в малых количествах содержатся литохолева (Зос-оксихолановая) кислота, а также аллохолевая и уреодезоксихолевая кислоты -стереоизомеры холевой и хенодезоксихолевой кислот.

Как уже отмечалось, желчные кислоты присутствуют в желчи в конъюгирован ной форме, т. е. в виде гликохолевой, гликодезоксихолевой, гликохенодезоксихолевс-i (около ²/₃ — ⁴/₅ всех желчных кислот) или таурохолевой, тауродезоксихолевой и тауро хенодезоксихолевой (около Vs— V3 ^всех желчных кислот) кислот. Эти соединенш иногда называют парными желчными кислотами, так как они состоят из двух ком понентов — из желчной кислоты и глицина или таурина. Заметим, что соотношеюн между конъюгатами обоих видов могут меняться в зависимости от характера пищи в случае преобладания в ней углеводов увеличивается относительное содержание гли­циновых конъюгатов, а при высокобелковой диете — тауриновых конъюгатов. Строе­ние парных желчных кислот может быть представлено в следующем виде:

Считается, что только комбинация: соль желчной кислоты + ненасыщенная жир­ная кислота + моноглицерид способна дать необходимую степень эмульгирования жира. Соли желчных кислот резко уменьшают поверхностное натяжение на поверх­ности раздела жир/вода, благодаря чему они не только облегчают эмульгирование, но и стабилизируют уже образовавшуюся эмульсию.

Гидролиз эмульгированных триглицеридов под действием панкреатической липазы происходит постадийно: сна чало быстро гидролизуются сложноэфирные связи 1 и 3, а потом уже медленно идет гидролиз 2-моноглицерида:

Необходимо отметить, что в расщеплении жиров участвует также кишечная липаза, однако активность ее невысока. К тому же эта липаза катализирует гидро­литическое расщепление моноглицеридов и не действует на ди- и триглицериды. Таким образом, практически основными продуктами, образующимися в кишечнике при рас­щеплении пищевых жиров, являются жирные кислоты, моноглицериды и глицерин.

Всасывание жиров в кишечнике. Всасывание происходит в проксимальной части тонкого кишечника. Тонко эмульгированные жиры (величина жировых капелек эмуль­сии не должна превышать 0,5 мкм) частично могут всасываться через стенку ки­шечника без предварительного гидролиза. Однако основная часть жира всасывается лишь после расщепления его панкреатической липазой на жирные кислоты, моногли­цериды и глицерин. Жирные кислоты с короткой углеродной цепью (менее 10 ато­мов углерода) и глицерин, будучи хорошо растворимыми в воде, свободно всасы­ваются в кишечнике и поступают в кровь воротной вены, оттуда — в печень, минуя какие-либо превращения в кишечной стенке. Более сложно происходит всасывание жирных кислот с длинной углеродной цепью и моноглицеридов. Этот процесс осу­ществляется при участии желчи и главным образом желчных кислот, входящих в ее состав. В желчи соли желчных кислот, фосфолипиды и холестерин содержатся в соот­ношении 12,5: 2,5: 1,0. Жирные кислоты с длинной цепью и моноглицериды в просвете кишечника образуют с этими соединениями устойчивые в водной среде мицеллы. Структура этих мицелл такова, что их гидрофобное ядро (жирные кислоты, моно­глицериды и др.) оказывается окруженным снаружи гидрофильной оболочкой их желчных кислот и фосфолипидов. Мицеллы примерно в 100 раз меньше самых мелких эмульгированных жировых капель. В составе мицелл высшие жирные кислоты и моноглицериды переносятся от места гидролиза жиров к всасывающей поверхности кишечного эпителия. Относительно механизма всасывания жировых мицелл единого мнения нет. Одни исследователи считают, что в результате так называемой мицел-лярной диффузии, а возможно и пиноцитоза, мицеллы целиком проникают в эпи­телиальные клетки ворсинок, где происходит распад жировых мицелл; при этом желчные кислоты сразу же поступают в ток крови и через систему воротной вены' попадают в печень, откуда они вновь попадают в желчь. Другие исследователи до­пускают возможность перехода в клерки ворсинок только липидного компонента жировых мицелл, при этом соли желчных кислот, выполнив свою физиологическую роль, остаются в просвете кишечника и лишь потом в основной массе всасываются в кровь (в подвздошной кишке), попадают в печень и затем выделяются с желчью. Таким образом, и те и другие исследователи признают, что происходи! постоянная циркуляция желчных кислот между печенью и кишечником. Этот процесс получил название печеночно-кишечной (энтерогенатической) циркуляции.

С помощью метода меченых атомов было показано, что в желчи содержится лишь небольшая часть желчных кислот (10 — 15% от общего количества), вновь син­тезированных печенью, т.е. основная масса желчных кислот желчи (85 — 90%) — это желчные кислоты, реабсорбированные в кишечника и повторно секретируемые в со­ставе желчи. Установлено, что у человека общий пул желчных кислот составляет примерно 2,8 — 3,5 г; при этом они совершают 5 — 6 оборотов в сутки.

Ресинтез жиров в стенке кишечника. В стенке кишечника синтезируются жиры, в значительной степени специфичные для данного вида животного и отличающиеся по своему строению от пищевого жира. В известной мере это обеспечивается тем, что в синтезе триглицеридов (а также фосфолипидов) в кишечной стенке принимают участие наряду с экзогенными и эндогенные жирные кислоты. Однако способность к осуществлению в стенке кишечника синтеза жира, специфичного для данного вида животного, все же ограничена. А. Н. Лебедевым показано, что при скармливании животному, особенно предварительно голодавшему, больших количеств чужеродного жира (например, льняного масла или верблюжьего жира) часть его обнаруживается в жировых тканях животного в неизмененном виде. Жировые депо скорее всего являются единственной тканью, где могут откладываться чужеродные жиры. Липиды,

входящие в состав протоплазмы клеток других органов и тканей, отличаются высокой специфичностью, их состав и свойства мало зависят от пищевых жиров.

Механизм ресинтеза триглицеридов в клетках стенки кишечника в общих чертах сводится к следующему: первоначально из жирных кислот образуется их активная форма — ацил-КоА, после чего происходит последовательное ацилирование моногли-церидов с образованием сначала ди-, а затем триглицеридов:

Моноглицерид + R — СО — S-KoA -» Диглицерид + HS-KoA Диглицерид + Rj — СО — S-KoA -> Триглицерид + HS-KoA.

Таким образом, в клетках кишечного эпителия высших животных моноглице-риды, образующиеся в кишечнике при переваривании пищи, могут ацилироваться непосредственно, без промежуточных стадий.

Однако в эпителиальных клетках тонкого кишечника содержатся ферменты — моноглицеридлипаза, расщепляющая моноглицериды на глицерин и жирную кисло­ту, и глицеролкиназа, способная превращать глицерин (образовавшийся из моно-глицерида или всосавшийся из кишечника) в глицерол-3-фосфат. Последний, взаимо­действуя с активной формой жирной кислоты — ацил-КоА, образует фосфатидную кислоту, которая затем используется для ресинтеза триглицеридов и особенно фосфоглицеридов.

Переваривание и всасывание фосфоглицеридов и холестерина. Вводимые с пищей фосфоглицериды подвергаются в кишечнике воздействию специфических гидролити­ческих ферментов (фосфолипаз), разрывающих эфирные связи между компонентами, входящими в состав фосфолипидов. Принято считать, что в пищеварительном трак­те распад фосфоглицеридов происходит при участии различных типов фосфолипаз, выделяемых с панкреатическим соком. Ниже приведена схема гидролитического расщепления фосфатидилхолина:

Фосфолипаза А₂ поджелудочной железы поступает в полость тонкого кишечника в неактивной форме и только после воздействия трипсина, приводящего к отщепле­нию от нее гептапептида, приобретает активность. Накопление образовавшихся под действием фосфолипазы А₂ лизофосфолипидов в кишечнике может быть устранено, если одновременно на фосфоглицериды действуют обе фосфолипазы: А₂ и А₂ ¹.

В результате действия фосфолипаз фосфоглицериды расщепляются в кишечнике

с образованием глицерина, высших жирных кислот, азотистого основания (холин и этаноламин) и фосфорной кислоты. Необходимо отметить, что подобный механизм расщепления фосфоглицеридов существует и в тканях организма; катализируется этот процесс тканевыми фосфолипазами. Заметим, что последовательность реакции расщепления фосфоглицеридов на отдельные компоненты еще не выяснена.

Механизм всасывания высших жирных кислот и глицерина был уже рассмотрен. Фосфорная кислота всасывается кишечной стенкой главным образом в виде натрие--«йск четл чаетлкяйжк ъомей.^олин -й этаноламин всасываются в виде ЦДФ-производ-ных. В кишечной стенке происходит ресинтез фосфоглицеридов. Необходимые ком­поненты для синтеза: высшие жирные кислоты, глицерин, фосфорная кислота, орга­нические азотистые основания (холин или этаноламин) поступают в эпителиальную клетку при всасывании из полости кишечника, поскольку они образуются при гид­ролизе пищевых жиров и липидов; частично эти компоненты доставляются в эпи­телиальные клетки кишечника с током крови из других тканей. Ресинтез фосфо­глицеридов проходит через стадию образования фосфатидной кислоты.

Холестерин попадает в пищеварительные органы человека преимущественно с яичным желтком, мясом, печенью, мозгом. В организм взрослого человека ежедневно поступает 0,1—0,3 г холестерина, содержащегося в пищевых продуктах либо в виде свободного холестерина, либо в виде его эфиров (холестеридов). Эфиры холестерина расщепляются на холестерин и жирные кислоты при участии особого фермента панкреатического и кишечного соков — холестеролэстеразы. Нерастворимый в воде холестерин, подобно жирным кислотам, всасывается в кишечнике лишь в присутствии желчных кислот.

[Образование хиломикронов и транспорт липидов. Ресинтезированные в эпители-альнИх клетках кишечника триглицериды и фосфолипиды, а также поступивший в эти клетки из полости кишечника холестерин (здесь он может частично этерифи-цироваться) соединяются с небольшим количеством белка и образуют относительно стабильные комплексные частицы — хиломикроны (ХМ). Последние содержат около 2 % белка, 7 % фосфолипидов, 8 % холестерина и его эфиров и свыше 80 % триглицеридов. Диаметр ХМ колеблется от 0,1 до 5 мкм. Благодаря большим раз­мерам частиц ХМ не способны проникать из эндотелиальных клеток кишечника в кровеносные капилляры и диффундируют в лимфатическую систему кишечника, а из нее - в грудной лимфатической проток. Затем из грудного лимфатического протока ХМ попадают в кровяное русло, т. е. с их помощью осуществляется транс­порт экзогенных триглицеридов^ холестерина и частично фосфолипидов из кишечни­ка через лимфатическую систему в кровь. Уже через 1 — 2 ч после приема пищи, содержащей липиды, наблюдается алиментарная гиперлипемия. Это физиологическое явление, характеризующееся в первую очередь повышением концентрации триглице­ридов в крови и появлением в ней ХМ. Пик алиментарной гиперлипемии прихо­дится на 4 — 6 ч после приема жирной пищи. Обычно через 10—12 ч после приема пищи содержание триглицеридов возвращается к нормальным величинам, а ХМ полностью исчезают из кровяного русла.

Известно, что печень и жировая ткань играют наиболее существенную роль в дальнейшей судьбе ХМ. Последние свободно диффундируют из плазмы крови в межклеточные пространства печени (синусоиды). Допускается, что гидролиз тригли­церидов ХМ происходит как внутри печеночных клеток, так и на их поверхности. Что касается жировой ткани, то ХМ не способны (из-за своих размеров) проникать в ее клетки. В связи с этим триглицериды ХМ подвергаются гидролизу на поверх­ности эндотелия капилляров жировой ткани при участии фермента липопротеидли-пазы. В результате образуются жирные кислоты и глицерин. Часть жирных кислот проходит внутрь жировых клеток, а часть связывается с альбуминами сыворотки крови и уносится с ее током. С током крови может покидать жировую ткань и глицерин. Расщепление триглицеридов ХМ в печени и в кровеносных капиллярах жировой ткани фактически приводит к прекращению существования ХМ.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ОБМЕН ЛИПИДОВ

Метаболизм липидов включает следующие основные процессы: расщепление триглицеридов в тканях с образованием высших жирных кислот и глицерина, мобилизацию жирных кислот из жировых депо и их окисление, образование ацето­новых тел (кетоновых тел), биосинтез высших жирных кислот, триглицеридов, фосфо-глицеридов, сфинголипидов, холестерина и т. д.

Внутриклеточный липолиз

Главным эндогенным источником жирных кислот, используемых в качестве «топ­лива», служит резервный жир, содержащийся в жировой ткани. Принято считать, что триглицериды жировых депо выполняют в обмене липидов такую же роль, как гли­коген печени в обмене углеводов, а высшие жирные кислоты по своей энергетической роли напоминают глюкозу, которая образуется в процессе фосфоролиза гликогена. При физической работе и других состояниях организма, требующих повышенных энергозатрат, потребление триглицеридов жировой ткани как энергетического резерва увеличивается.

Поскольку в качестве источников энергии могут использоваться только свобод­ные, т. е. неэтерифицированные жирные кислоты, то триглицериды сначала гидроли-зируются при помощи специфических тканевых ферментов — липаз — до глицерина и свободных жирных кислот. Последние из жировых депо могут переходить в плазму крови (мобилизация высших жирных кислот), после чего они используются тканями и органами тела в качестве энергетического материала.

В жировой ткани содержится несколько липаз, из которых наибольшее значение имеют триглицеридлипаза (так называемая гормоночувствительная липаза), диглицеридлипаза и моноглицеридлипаза. Активность двух последних ферментов в 10—100 раз превышает активность первого. Триглицеридлипаза акти­вируется рядом гормонов (например, адреналином, норадреналином, глюкагоном и др.), тогда как диглицеридлипаза и моноглицеридлипаза нечувствительны к их действию. Триглицеридлипаза является регуляторным ферментом.

Установлено, что гормоночувствительная липаза (триглицеридлипаза) находится в жировой ткани в неактивной форме и активируется цАМФ. В результате воздей-

ствия гормонов первичный клеточный рецептор модифицирует свою структуру, и в такой форме он способен активировать фермент аденилатциклазу, что в свою очередь стимулирует образование цАМФ из АТФ. Образовавшийся цАМФ активи­рует фермент протеинкиназу, который путем фосфорилирования неактивной тригли-церидлипазы превращает ее в активную форму (рис. 10.1). Активная триглицерид-липаза расщепляет триглицерид на диглицерид и жирную кислоту. Затем при действии ди- и моноглицеридлипз образуются конечные продукты липолиза — глицерин и свободные жирные кислоты, которые поступают в кровяное русло. Свя­занные с альбуминами плазмы в виде комплекса свободные жирные кислоты с током крови попадают в органы и ткани, где комплекс распадается, а жирные кислоты подвергаются либо Р-окислению, либо частично используются для синтеза тригли-церидов (из которых затем образуются липопротеины), фосфог лицеридов, сфинголи-пидов и других соединений, а также на этерификацию холестерина.

Другой источник жирных кислот — фосфолипиды мембран. В клетках живот­ных непрерывно происходит метаболическое обновление фосфолипидов, в про­цессе которого образуются свободные жирные кислоты (продукт действия тканевых фосфолипаз).

Окисление жирных кислот

Ф. Кнооп в 1904 г. выдвинул гипотезу р-окисления жирных кислот на основа­нии опытов по скармливанию собакам различных жирных кислот, в которых один атом водорода в концевой метильной группе (у со-углеродно! о атома) был замещен фенильным радикалом (С₆Н₅-).

Ф. Кнооп высказал предположение, что окисление молекулы жирной кислоты в тканях организма происходит в Р-положении; в результате происходит последо­вательное отщепление от молекулы жирной кислоты двууглеродных фрагментов со стороны карбоксильной группы.

Жирные кислоты, зходящие в состав естественных жиров животных и растений, имеют четное число углеродных атомов. Любая такая кислота, отщепляя по паре углеродных атомов, в конце концов проходит через стадию масляной кислоты, которая после очередного р-окисления должна дать адетоуксусную кислоту. Последняя затем гидролизуется до двух молекул уксусной кислоты.

Теория Р-окисления жирных кислот, предложенная Кноопом, в значительной мере послужила основой современных представлений о механизме окисления жирных кислот.

Современные представления об окислении жирных кислот

Установлено, что окисление жирных кислот в клетках происходит в митохонд­риях при участии мультиферментного комплекса. Известно также, что жирные кис­лоты первоначально активируются при участии АТФ и HS-KoA; субстратами на всех последующих стадиях ферментативного окисления жирных кислот служат КоА-эфиры этих кислот; выяснена также роль карнитина в транспорте жирных кислот из гиалоплазмы в митохондрии. Процесс окисления жирных кислот склады­вается из следующих основных этапов.

Активация жирных кислот и их проникновение из цитоплазмы в митохондрии. Образование «активной формы» жирной кислоты (ацил-КоА) из коэнзима А и жирной кислоты является эндергоническим процессом, протекающим за счет использования энергии АТФ:

i) R—СООН + HS-KoA + АТФ---------------------> R CO—S-KoA + АМФ + ФФ_Н

' Жирная кислота Ацил-КоА-синтетача

Реакция катализируется ацил-КоА-синтетазой. Существует несколько таких фер­ментов: один из них катализирует активацию жирных кислот, содержащих 2-3, другой - 4-12, третий - от 12 и более атомов углерода.

Как уже отмечалось, окисление жирных кислот (ацил-КоА) происходит в мито­хондриях. Переносчиком ацильных групп из цитоплазмы в матрикс митохондрии служит карнитин (у-триметиламино-р-оксибутират). Ацил-КоА, соединяясь с картини-ном, при участии специфического цитоплазматического фермента (карнитин-ацил-трансферазы) ¹ образует ацилкарнитин (эфир карнитина и жирной кислоты), который обладает способностью проникать внутрь митохондрии:

После прохождения ацилкарнитина через мембрану митохондрии происходит обратная реакция - расщепление ацилкарнитина при участии HS-KoA и митохондри-альной карнитин-ацилтрансферазы:

При этом карнитин возвращается в цитоплазму клетки, а ацил-КоА подвергается в митохондриях окислению.

Первая стадия дегидрирования. Ацил-КоА в митохондриях прежде всего подвер­гается ферментативному дегидрированию; при этом ацил-КоА теряет два атома водорода в а- и р-положении, превращаясь в КоА-эфир ненасыщенной кислоты:

Существует несколько ФАД-содержащих ацил-КоА-дегидрогеназ, каждая из кото­рых обладает специфичностью по отношению к ацил-КоА с определенной длиной углеродной цепи.

Стадия гидратации. Ненасыщенный ацил-КоА (еноил-КоА) при участии фермента еноил-КоА-гидратазы присоединяет молекулу воды. В результате образуется Р-окси-ацил-КоА (или 3-оксиацил-КоА):

Вторая стадия дегидрирования. Образовавшийся Р-оксиацил-КоА затем дегидри­руется. Эту реакцию катализируют НАД-зависимые дегидрогеназы:

Тиолазная реакция. Р-Кетоацил-КоА взаимодействует с коэнзимом А. В резуль­тате происходит расщепление (3-кетоацил-КоА и образуется укороченный на два углеродных атома ацил-КоА и двууглеродный фрагмент в виде ацетил-КоА. Данная реакция катализируется ацетил-КоА-ацилтрансферазой (тиолазой):

Образовавшийся ацетил-КоА подвергается окислению в цикле трикарбоновых кислот, а ацил-КоА, укоротившийся на два углеродных атома, снова многократно проходит весь путь (3-окисления вплоть до образования бутирил-КоА (4-углеродное соединение), который в свою очередь окисляется до двух молекул ацетил-КоА.

Например, в случае пальмитиновой кислоты (Ci₆) повторяются 7 циклов окис­ления. Запомним, что при окислении жирной кислоты, содержащей п углеродных

атомов, происходит --- — 1 циклов р-окисления (т. е. на один цикл меньше, чем —, так как при окислении бутирил-КоА сразу происходит образование двух молекул ацетил-КоА) и всего получится -■■- молекул ацетил-КоА. Следовательно, суммарное

уравнение р-окисления активированной молекулы пальмитиновой кислоты можно написать так:

Пальмитоил-КоА + 7ФАД + 7НАД ⁺ + 7Н₂О + 7HS-KoA -> 8 Ацетил-КоА + 7ФАДН₃ + 7НАДН₂.

Баланс энергии. При каждом цикле Р-окисления образуются 1 молекула ФАДН₂ и I молекула НАДН₂. Последние в процессе окисления в дыхательной цепи и сопряженного с ним фосфорилирования дают: ФАДН₂ (через KoQ) - 2 молекулы АТФ и НАДН₂ — 3 молекулы АТФ, г. е. в сумме за один цикл образуются 5 моле­кул АТФ. В случае окисления пальмитиновой кислоты проходит 7 циклов р-окисле­ния, что ведет к образованию 5 х 7 = 35 молекул АТФ. В процессе Р-окисления паль­митиновой кислоты образуются 8 молекул ацетил-КоА, каждая из которых, сгорая в цикле трикарбоновых кислот, дает 12 молекул АТФ, а 8 молекул дадут 12 х 8 = = 96 молекул АТФ.

Таким образом, всего при полном Р-окислении пальмитиновой кислоты обра­зуется 35 + 96 = 131 молекула АТФ. Однако с учетом 1 молекулы АТФ, потрачен­ной в самом начале на образование активной формы пальмитиновой кислоты (пальмитоил-КоА). общий энергетический выход при полном окислении одной моле­кулы пальмитиновой кислоты в условиях животного организма составит 131 — 1 = = 130 молекул АТФ (заметим, что при полном окислении 1 молекулы глюкозы образуется лишь 38 или 36 молекул АТФ).

Подсчитано, что изменение свободной энергии системы (AG) при полном сгора­нии ] молекулы пальмитиновой кислоты составляет 9797 кДж, а богатая энергией концевая фосфатная связь АТФ характеризуется величиной около 34.5 кДж, то при­мерно 45 % всей потенциальной энергии пальмитиновой кислоты при ее окислении в организме может быть использовано для синтеза АТФ. а оставшаяся часть, по-видимому, рассасывается в виде теплоты.

Окисление ненасыщенных жирных кислот

Окисление ненасыщенных жирных кислот в принципе происходит так же, как и окисление насыщенных жирных кислот. Однако здесь имеются некоторые особен­ности. Двойные связи природных ненасыщенных жирных кислот (олеиновой, лино-левой и т. д.) имеют i/«-конфигурацию, а в КоА-эфирах ненасыщенных кислот, являющихся промежуточными продуктами при Р-окислении насыщенных жирных кислот, двойные связи имеют транс-конфигурацию. Кроме того, последовательное удаление двууглеродных фрагментов при окислении ненасыщенных жирных кислот до первой двойной связи дает А³⁴-ацил-КоА, а не А²³-ацил-КоА, который является промежуточным продуктом при Р-окислении насыщенных жирных кислот:

Оказалось, что в тканях существует фермент, который осуществляет перемеще­ние двойной связи из положения 3 — 4 в положение 2 — 3, а также изменяет конфи­гурацию двойной связи из цис- в транс-положенне. Этот фермент получил название А³'⁴-г/ис-А²'³-/?1рам<:-еноил-КоА-изомеразы. Ниже приводится путь Р-окисления олеино­вой кислоты, иллюстрирующий назначение этого фермента '.

Окисление жирных кислот с нечетным числом углеродных атомов

Как уже отмечалось, основная масса природных липидов содержит жирные кислоты с четным числом углеродных атомов. Однако в липидах многих растений и некоторых морских организмов присутствуют жирные кислоты с нечетным числом атомов углерода. Кроме того, у жвачных животных при переваривании углеводов в рубце образуется большое количество пропионовой кислоты, которая содержит три углеродных атома. Пропионат всасывается в кровь и окисляется в печени и других тканях.

Заметим, что жирные кислоты с длинной цепью, содержащей нечетное число углеродных атомов при Р-окислении, в конечном итоге образуют ацетил-КоА-и молекулу пропионил-КоА. Получившийся пропионил-КоА превращается в сукцинил-КоА — метаболит цикла Кребса:

Метаболизм кетоновых тел

Под термином «кетоновые (ацетоновые) тела» подразумевают ацето-уксусную кислоту (ацетоацетат) (СН₃СОСН₂СООН), р-оксимасляную кислоту (Р-окси-бутират) (СН₃СНОНСН₂СООН) и ацетон (СН₃СОСН₃).

Ацетон в крови в норме присутствует в крайне низких концентрациях, образуется в результате спонтанного декарбоксилирования ацетоуксусной кислоты и, по-видимому, не имеет определенного физиологического значения.

Кетоновые тела образуются в печени. Прежние представления о том, что кетоновые тела являются промежуточными продуктами р-окисления жирных кислот, оказались ошибочными. Во-первых, в обычных условиях промежуточными продук­тами Р-окисления жирных кислот являются КоА-эфиры этих кислот: Р-оксибутирил-КоА или ацетоацетил-КоА. Во-вторых, р-оксибутирил-КоА, образующийся в печени при Р-окислении жирных кислот, имеет L-конфигурацию, в то время как Р-оксибути-рат, обнаруживаемый в крови, представляет собой D-изомер. Именно Р-оксибутират D-конфигурации образуется в ходе метаболического пути синтеза р-окси-Р-метил-глутарил-КоА.

Таким образом, было установлено, что кетоновые тела синтезируются в печени из ацетил-КоА (см. схему).

lite

На первой стадии из двух молекул ацетил-КоА образуется ацетоацетил-КоА. Реакция катализируется ферментом ацетил-КоА-ацетилтрансферазой (ацетоацетил-КоА-тиолазой).

Затем ацетоацетил-КоА взаимодействует еще с одной молекулой ацетил-КоА. Реакция протекает под влиянием фермента оксиметилглутарил-КоА-синтазы.

Образовавшийся |3-окси-|3-метилглутарил-КоА способен под действием оксиметилглутарил-КоА-лиазы расщепляться на ацетоацетат и ацетил-КоА.

Ацетоуксусная кислота способна восстанавливаться при участии НАД-зависимой D-fS-оксибутиратдегидрогеназы; при этом образуется D-P-оксимасляная кислота (D-p-оксибутират). Следует еще раз подчеркнуть, что фермент специфичен по отношению к D-стереоизомеру и не действует на КоА-эфиры.

Существует второй путь синтеза кетоновых тел. Образовавшийся путем конден­сации двух молекул ацетил-КоА ацетоацетил-КоА способен отщеплять коэнзим А и превращаться в свободную ацетоуксусную кислоту. Этот процесс катализируется ферментом ацетоацетил-КоА-гидролазой (деацилазой):

СН₃-—СО—СН₂— СО S-KoA + Н₂О - СН₃—СО СН₂ СООН + HS-KoA

Ацетоацетил-КоА Ацетоуксусная кислота

Однако второй путь образования ацетоуксусной кислоты не имеет существенного значения, так как активность деацилазы в печени низкая. В крови здорового чело­века кетоновые тела содержатся лишь в очень небольших концентрациях. При пато­логических состояниях (например, у лиц с тяжелой формой сахарного диабета, при

голодании, а также у животных с экспериментальным острым аллоксановым диабе­том) концентрация кетоновых тел в крови увеличивается и может достиг ать 20 ммоль/л. Такое состояние, которое получило название кетонемии, возникает в тех случаях, когда скорость образования кетоновых тел превышает способность периферических тканей их утилизировать.

В последние годы начали накапливаться данные, указывающие на важную роль кетоновых тел в поддержании энергетического баланса. Кетоновые тела — своего рода поставщики топлива для мышц, почек и действуют, возможно, как часть регуляторного механизма с обратной связью, предотвращая чрезвычайную мобили­зацию жирных кислот из жировых депо. Печень в этом смысле является исклю­чением,' она не использует кетоновые тела в качестве энергетического материала.

В периферических тканях р-оксималяная кислота окисляется до ацетоуксусной кислоты, а последняя активируется с образованием соответствующего КоА-эфира (ацетоацетил-КоА).

Существуют два ферментативных механизма активации ацетоуксусной кислоты. Первый путь — это использование АТФ и HS-KoA аналогично тому, как при акти­вации жирных кислот:

АТФ HS-HoA АМФ ФФ_Н

СН₃-СО-СН₂-СООН ^ ^----^-—*^-»- СН₃—СО—СН2-СО—S—НоА