Патогенез первичного остеопороза

• Постменопаузальный остеопороз. Эстрогены защищают кость от разрушения
путем подавления ее резорбции. Они подавляют синтез остеобластами цитоки-
нов, таких как интерлейкин-6 (ИЛ-6) и синтез остеокласты стимулирующего
фактора. В условиях недостатка эстрогенов секреция остеобластами интерлей-
кина-6 увеличивается, он активирует остеокласты и резорбцию кости. Увеличивается потеря кальция с мочой. В эти периоды потеря кальция составляет
около 60 мг/сут., в то время как в молодом возрасте потеря кальция находится
в пределах 20 мг/сут. Это составляет 13% от всего количества кальция в орга­-
низме (1000 мг). Увеличение экскреции кальция с мочой подавляет образование активного витамина D₃ в почках. Уменьшение концентрации витамина D₃
в сыворотке крови ведет к уменьшению всасывания кальция из кишечника.
В результате повышается секреция ПТГ или повышается чувствительность
кости к ПТГ, происходит прогрессирующее уменьшение минеральной плотно­-
сти кости и повышается риск ее переломов. Такой же генез имеет остеопороз при первичном и вторичном гипогонадизме, пролактиноме. В ос­нове лежит недостаток половых гормонов.

• Старческий, или сенильный, остеопороз. В пожилом и старческом возрасте у жен­щин и мужчин снижаются функциональная активность кишечника и почек. Прогрессивно уменьшается образование в коже предысточника витамина D -холекальциферола и способность почек превращать гидроксивитамин D₃ -l,25(OH)D в дегидроксивитамин D — l,25(OH)₂D, который является активным витамином D. В результате уменьшается всасывание кальция и его содержание в сыворотке крови. Это ведет к увеличению секреции ПТГ и увеличению ре­зорбции кости.

• Идиопатический (ювенилъный) остеопороз развивается у лиц молодого возрас­та без каких-либо причин. Течение болезни может быть тяжелым, с компрес­сионными переломами позвонков.

Причины и патогенез вторичного остеопороза:

1. Диетический фактор — недостаток кальция в пище. Это ведет к уменьшению синтеза кости и увеличению резорбции, обеспечивающих поддержание нормаль­ного уровня кальция в крови.

2. Желудочно-кишечные болезни: синдром мальабсорбции, цирроз печени, обтурационная желтуха. При этих болезнях уменьшается всасывание кальция в ки­шечнике.

3. Недостаточность эстрогенов у женщин и андрогенов у мужчин — первичный и вторичный гипогонадизм, пролактинома.

4. Тиреотоксикоз и лечение большими дозами тироксина (прямое стимулирующее дейстие на остеокласты и увеличивает резорбцию кости).

Синдром Кушинга и лечение глюкокортикоидами (увеличение катабо-лических процессов. Они подавляют созревание и активность остеобластов и спо­собствуют их апоптозу, влияют на мультипотентные стволовые клетки костного мозга, изменяя их дифференцировку с образования остеобластов на другой путь, ведущий к образованию адипоцитов, тормозят реабсорбцию кальция и увеличивают его экскрецию с мочой, в больших дозах прямо подавляют всасывание кальция и в результате уменьшают концен­трацию кальция, в том числе ионизированного, в сыворотке крови. В ответ увели­чивается секреция ПТГ и ремоделирование кости с преобладанием резорбции и увеличением поступления кальция в кровь).

6. Длительное лечение гепарином или противосудорожными препаратами(активизация остеокластов и резорбции кости).

7. Анорексия невроза (Уменьшение поступления кальция с пи­щей и всасывания его в кишечнике. Катаболические процессы происходят во всех органах и тканях, в том числе и в костях. Развитию остеопороза способствует де­фицит эстрогенов из-за снижения функции яичников и аменорея).

8. Алкоголизм (недоста­ток кальция, белка и витаминов в пище, уменьшение всасывания кальция в кишеч­нике и, возможно, прямое катаболическое действие алкоголя на кость).

9. Длительная иммобилизация и уменьшение физической активности. Для
нормального ремодулирования кости необходима физическая активность. Уменьшение или прекращение физической активности способствует развитию остеопороза.

10. Синдром Марфана. В основе этого заболевания лежит дефект в мезенхимальной ткани, в том числе и в кости.

11. Остеопороз у атлетов. Развитие остеопороза у спортсменок связано с разви­тием аменореи и недостатком эстрогенов.

Клинические проявления. П роявляется уменьшением роста, развитием кифоза, болями в спине, компрессионными переломами позвонков.

Ренгенологически выявляется уменьшение высоты позвонков, они приобрета­ют форму «рыбьих», могут быть следы старых или признаки свежих переломов (компрессионные переломы, переломы остистых отростков).

Лабораторные данные. В сыворотке крови несколько повышена концентра­ция ПТГ, снижен уровень витамина D₃ — l,25(OH)₂D — и повышена концентра­ция маркеров костеобразования и маркеров костной резорбции. Эти маркеры сви­детельствуют о том, что при постменопаузальном и сенильном остеопорозе увели­чивается ремоделирование кости с преобладанием резорбции. При наличии перелома кости может быть повышена в сыворотке крови концентрация щелоч­ной фосфотазы.

Когда потеряно 30—50% костной массы, остеопороз диагностируется рентге­нологически. Но при этом не всегда выявляются специфические черты остеопороза. Наиболее точным диагностическим методом выявления остеопороза является определение минеральной плотности кости. Это метод денситометрии. Согласно рекомендации ВОЗ, костная плотность > 2,5 SD свидетельствует о наличии остео­пороза, а костная плотность между 1,0 и 2,5 — об остеопении.

Лечение остеопороза:

I. Устранение факторов, способствующих остеопорозу.

II. Физическая активность.

III. Лекарственная терапия.

В лечении остеопороза используют группы препаратов, подавляющих раз­витие и прогрессирование остеопороза:

1. Препараты, тормозящие резорбцию кости.

2. Препараты, стимулирующие синтез кости.

3. Комбинации препаратов обеих групп.

• Препараты антирезорбтивного действия.

К препаратам этой группы относятся кальций, витамин D, эстрогены, кальцитонин и бифосфонаты.

1) Кальций. Лечение препаратами кальция отчетливо снижает частоту перело­мов костей и, по данным денситометрии, увеличивает минеральную плотность кости. Кальций стимулирует синтез и минерализацию костей

Для всасывания кальция необходим витамин D. Поэтому всасывание кальция, при достаточном его содержании в пище, но при недостатке витамина D, снижает­ся и в организме возникает дефицит кальция.

2) Витамин D. Считают, что в настоящее время у большинства людей имеет ме­сто недостаток витамина D. Нормальная концентрация витамина D в сыворотке крови более 25—30 нг/мл. Уровень витамина D в сыворотке ниже 25 нг/мл ведет к повышению секреции паратиреоидного гормона (ПТГ), что свидетельствует о не­достатке всасывания кальция в кишечнике.

Для нормализации уровня кальция в сыворотке ПТГ стимулирует выход каль­ция из кости в кровь путем увеличения резорбции кости. Поэтому в лечении остеопороза препараты кальция используются в сочетании с витамином D. Лицам в возрасте 25—50 лет назначается кальций в дозе 500—1000 мг в день и 400 ЕД вита­мина D. Лицам старше 60 лет назначается 1000—1500 мг кальция в день и 800 ЕД витамина D. Подросткам, беременным женщинам и в период лактации кальций назначается в дозе 1500 мг в день.

При лечении препаратами кальция необходимо учитывать характер пищи. Если употребляется большое количество продуктов, содержащих много кальция, дозы препаратов кальция должны быть меньше. При лечении витамином D и кальцием необходимо следить за концентра­цией кальция в сыворотке и, если возможно — ПТГ, чтобы избежать передозиров­ки витамина D.

Клинические проявления интоксикации, вызванной витамином D, подобны клиническим проявлениям гиперпаратиреоза разной степени выраженности, так как являются следствием гиперкальциемии. При лечении препарата­ми витамина D короткого действия — кальцитриол — интоксикация легко устра­няется кратковременной отменой препарата. Длительнодействующий препарат витамина D — эргокальциферол, который медленно накапливается, может при­вести к длительной интоксикации.

3) Эстрогены. Установлено, что эстрогены тормозят резорбцию кости, увели­чивают минеральную плотность кости и уменьшают частоту переломов. Свое действие эстрогены оказывают путем подавления секреции остеобластами интер-
лейкина-6 (ИЛ-6), который стимулирует активность остеокластов и секрецию
остеокласты стимулирующего фактора. В результате уменьшается количество и
активность остеокластов и резорбция кости. Минимальная доза эстрогенов, кото­рая подавляет резорбцию кости, составляет 0,625 мг конъюгированного эстрогена
в день или его эквивалентов. Лечение эстрогенами в течение 3 лет может увели­чить минеральную плотность кости на 5%. Длительное лечение эстрогенами, в течение 10 лет, у 95% женщин подавляет резорбцию кости. При наличии у женщины
интактной матки, к эстрогенам присоединяют прогестины. Если матка удалена,
прогестины не требуются. Женщин пожилого возраста (старше 60 лет) также мож­но лечить эстрогенами, но в меньших дозах — 0,3 мг конъюгированного эстрогена
в день.

Противопоказания для лечения эстрогенами: рак молочной железы или наличие факторов высокого риска его развития, рак эндометрия, тяжело проте­кающие артериальная гипертензия и ИБС, тромбофлебит, тромбозы.

4) Селективные эстрогеновые модуляторы. Это химические вещества, которые
на одни ткани — кости, печень, матку — действуют как эстрогены (агонисты), а на
другие — молочные железы, мозг — действуют как антиэстрогены (возможно, пу­тем связывания в них рецепторов эстрогенов). К таким препаратам относятся тамоксифен и ралоксифен. Однако между ними есть различия. Ралоксифен обладает
более выраженным эффектом как агонист эстрогенов на кости и печень, но интактен в отношении матки по сравнению с тамоксифеном. Он является и более сильным антиэстрогеном в действии на молочную железу. Под влиянием лечения та­моксифеном и особенно ралоксифеном уменьшается частота переломов костей

и повышается минеральная плотность костей. Кроме того, эти препараты снижа­ют концентрацию липопротеинов низкой плотности и холестерина в сыворотке крови.

5) Калъцитонин ингибирует активность остеокластов и этим путем уменьшает резорбцию кости. При лечении кальцитонином минеральная плотность кости увеличивается на 10—15%. Для лечения остеопороза используется кальцитонин ло­сося в виде инъекций, но может использоваться в виде порошка для вдыхания в нос. Лечение кальцитонином показано в случаях наличия противопоказаний для лечения эстрогенами или ралоксифеном.

Бифосфонаты. Препараты бифосфонатов подавляют резорбцию кости, увели­чивают минеральную плотность, уменьшают частоту переломов, предотвращают «сплющивание» позвонков и уменьшение роста. Существует целый ряд препаратов бифосфонатов. Наиболее предпочтительным для лечения остеопороза является алендронат (фосатакс). Его можно использовать в сочетании с эстрогенами. Алендро-натом лечат глюкокортикоид-индуцированный остеопороз. Для лучшего всасывания алендронат в дозе 10 мг принимают утром натощак, запивая водой, за 30 мин до еды. Не рекомендуется лежать в течение получаса после еды для предотвращения раздра­жения пищевода. Могут использоваться другие препараты бифосфонатов — риседро-нат, памидронат.

Препараты, стимулирующие образование кости: 1) Андрогены. Лечение тестостероном остеопороза у женщин ограничено из-за развития гирсутизма и вирилизации. Лечение тестостероном у мужчин проводит­ся при наличии гипогонадизма.

2) Флюориды (фторсодержащие препараты). Оказывают стимулирующее дей­ствие на остеобласты, увеличивают минеральную плотность костей и уменьшают частоту переломов костей. Наиболее часто используется фторид натрия (оссеин) в виде драже, содержащий 40 мг оссеина. Это препарат пролонгированного дейст­вия и принимается по 1 табл. утром и вечером после еды, не разжевывая. Прием фторида натрия может быть непрерывным в течение года или курсами по 3 мес. с перерывами.

Жиры и клетчатка, содержащиеся в пище - важное значение в изменении путей поглощения организмом минеральных веществ в кишечнике. Сейчас известно, что короткоцепочечные ненасыщенные жирные кислоты не подавляют абсорбцию, а имеют тенденцию улучшать ее. С другой стороны, диеты, состоящие из грубоволокнистой клетчатки, все же действительно имеют тенденцию ограничивать поглощение кальция в кишечнике, хотя они снижают уровень холестерина в крови.

Для того, чтобы происходила абсорбция в кишечнике должен присутствовать биологически активный витамин Д. 1,25 дигидроксивитамин ДЗ образуется в почках под влиянием ПТГ в ответ на снижение уровней кальция в крови. Бор стимулирует повышенные уровни 17-эстродила в крови и имеет тот же самый эффект, что и гормон эстроген. Этот эффект был замечен у женщин, у которых были остеопоротические изменения и так же пониженное содержание магния. В присутствии повышенного потребления магния ответная реакция на бор значительно уменьшается.

Бор имеет дополнительное влияние на уменьшение экскреции магния и фосфора с мочой, одновременно он так же сокращает потери кальция.

Пища, должна содержать более высокие уровни магния, с одновременным приемом добавок бора и кальция для усиления эффекта (шпинат и ломкая фасоль имеют более высокий процент магния, чем кальция, и могут повысить содержание магния в организме).

Белки и цинк. Было показано, что диета с высоким содержанием животных белков увеличивает потери кальция с мочой. Растительные белки в виде соевой муки не приводят к этому. Белки создают возникающий после приема пищи гиперинсунилизм. А инсулин усиливает диурез.

Цинк. Недостаток цинка отрицательно влияет на использование организмом кальция из-за многих зависимых от цинка ферментов, требуемых для правильного функционирования метаболизма кальция. Абсорбция кальция в кишечнике, даже в присутствии витамина Д, уменьшается при наличии высоких уровней содержания цинка. Необходим цинк. При этом следует принимать во внимание тенденцию цинка при высоком его содержании ингибировать абсорбцию кальция в кишечнике