Механизм экспрессии генов. Быстрые немедленные гены. Роль экспрессии генов в формировании долговременной памяти

7. Аминокислотные медиаторы. Функционирование NMDA – глутаминовых рецепторов.

- К аминокислотным медиаторам относят глутаминовую кислоту, ГАМК, аспарагиновую кислоту и глицин.

- Роль аминокислотных медиаторов в реализации быстрой передачи информации

- Синтез медиаторов-аминокислот является для клетки более простым процессом, и все они достаточно просты по химическому составу

- Такие медиаторы обладают большой специфичностью синаптических эффектов- либо тормозные (ГАМК и глицин) либо возбуждающие (глутамат и аспарагиновая кислота)

- Главный возбуждающий медиатор ЦНС- глутаминовая кислота

- Плохо преодолевает ГЭБ, что предохраняет нас от сбоев в деятельности мозга

- Как медиатор синтезируется из глутамина

- Рецепторы к глутамату: 3 типа ионотропных и 8 метаботропных

- Ионотропные: NMDA (агонист N метил D аспартат), AMPA (агонист альфа-аминогидроксиметилизоксанолпропиловая кислота) и каинатные (агонист- каиновая кислота)

- NMDA широко распространены от спинного мозга до коры больших полушарий. Больше всего их в гиппокампе

- Рецептор состоит из 4х белков-субъединиц, имеющих 2 активных центра для связывания глутаминовой кислоты а 2 активных центра для связывания глицина. Эти же белки формируют ионный канал, который может блокироваться ионом Mg и канальными блокаторами

- Глицин усиливает ответ NMDA рецептора при низких концентрациях ак- меньших, чем необходимо для проявления собственных медиаторных свойств глицина

- Ионный канал проходим для Na, К, Ca

- На уровне ПП канал проходим для Na и Ca. Их токи выключены если канал заблокирован Mg (такое наблюдается в некоторое время на работавшем синапсе)

- При поляризации мембраны до -40мВ магниевая пробка выбивается и рецептор переходит в активное состояние

- Такая деполяризация мембраны наблюдается на фоне срабатывания других (неNMDA рецепторов) к глутаминовой кислоте

- Возврат магнивеых пробок может занимать несколько часов, и в течение всего этого периода соответствующий синапс будет сохранять повышенную активность, т.е. при появлении глутаминовой кислоты канала NMDA рецепторов будут открываться, создавая условия для входа Na и Cа

- Данное явление лежит в основе кратковременной памяти и называется долговременной потенциацией

- канальные блокаторы (кетамин, дизоцилпин=МК-801) перекрывают канал NMDA рецептора и прерывают идущие через него ионные токи. В одних случаях устанавливается пробка и препарат оказывается связан с внутренней поверхностью канала, в других- блокада оказывается потенциал-зависимой, и молекулы препарата ведут себя подобно ионам Mg, покидая канал при деполяризации мембраны

- Вход ионов Na и Са в рецептор означает, что в итоге возникнет ВПСП и ряд метаболических изменений в цитоплазме постсинаптического нейрона, поскольку ионы Са способны регулировать деятельность многих внутриклеточных ферментов, в том числе связанных с синтезом других вторичных посредников

- Если каналы NMDA рецепторов открыты очень долго, в клетку войдет слишком много Са и произойдет чрезмерная активация внутриклеточных ферментов, а взрывообразный рост интенсивности обмена веществ может привести к повреждению и даже гибели нейрона. Такой эффект носит название нейротоксическое действие глутамата.

- Если принять слишком много глутамата (10-30г) может быть сердечный приступ и даже инфаркт

- В более тяжелом случае наступает гибель нейронов, перенасытившихся Са. Развитие очагов нейродегенерации напоминает микроинсульт

- Наиболее перспективная группа антагонистов оказались амантадин, будипин, мемантин

- Особенно эффективны в ситуации избыточной активности NMDA рецептора (возникает при недостаточном удержании магниевых пробок)

-Прочные блокаторы каналов NMDA рецепторов- кетамин (мощный анельгетик и вызывает быстрый наркоз). Побочный эффект- галлюцинации. Фенциклидин обладает более выраженным галлюциногенным действием. В малых дозах вызывает эйфорию и онемение, при увеличении происходит нарушение осязательных ощущений.