Вирус иммунодефицита человека

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) вызывает ВИЧинфекцию, заканчивающуюся синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД). СПИД характеризуется тяжелым поражением иммунной системы, длительным течением, полиморфностью клинических симптомов, абсолютной летальностью, быстрым эпидемическим распространением. Типичный антропоноз. ВИЧ - лимфотропный вирус, относится к семейству Retroviridae, роду Lentivirus. Выделяют два типа вируса: ВИЧ-1 и ВИЧ-2, которые отличаются по структурным и антигенным характеристикам. ВИЧ-1 был открыт в 1983 г. одновременно французским ученым Л. Монтанье и американским ученым Р. Галло. ВИЧ-2 был обнаружен в 1985 г. в Западной Африке.

Происхождение и эпидемиология. Вопрос о происхождении ВИЧ-1 и ВИЧ-2 был и остается предметом многочисленных дискуссий. В настоящее время считается, что в человеческую популяцию ВИЧ-1 и ВИЧ-2 проникли от обезьян - шимпанзе и дымчатых мангобеев соответственно. Вирусы имеют принципиально общую структуру вирионов и геномов, но значительно (25%) различаются последовательностями РНК и белков. Вопрос о том, каким образом и когда произошло проникновение вируса в человеческую популяцию, остается открытым. Предполагают, что это было связано не с мутационными изменениями вирусного генома, а с передачей отдельно взятой популяции вируса в отдельную группу людей в результате изменения их сексуального поведения, миграции и т.д. В настоящее время эпидемия ВИЧ-инфекции в той или иной степени охватила все континенты. Эпицентром эпидемии ВИЧ-1 яв- ляется Восточная Африка, а ВИЧ-2 преимущественно распространен в Западной Африке. По данным ВОЗ, на конец 2007 г. в мире проживало более 40 млн человек, зараженных ВИЧ, а более 3 млн

умерли от этой инфекции. Эпидемия ВИЧ в РФ продолжает развиваться. К концу 2007 г. число зараженных превысило 400 тыс. человек. Продолжает расти число ВИЧ-инфицированных и в развитых странах (США, Западной Европе, Канаде, Австралии). Отчасти это связано с широким применением антиретровирусной терапии, которая продлевает жизнь ВИЧ-инфицированных, отчасти с появлением новых случаев инфекции, прежде всего за счет небезопасного секса между мужчинами (44%), незащищенных ге- теросексуальных отношений (34%) и внутривенного применения наркотиков (17%).

Основные способы передачи ВИЧ-инфекции характерны для всех парентеральных инфекций и включают гетеро- и гомосек- суальные контакты, переливание крови и кровепродуктов, внутривенное употребление наркотиков, пересадка органов и тканей, вертикальная передача (от матери к ребенку во время беременности, родов, кормления грудью), профессиональные заражения (укол или порез инфицированными медицинскими инструментами). Основными причинами быстрого распространения ВИЧинфекции являются многообразие естественных путей передачи, высокая общая восприимчивость людей к этой инфекции, высокая инфекционность вируса, длительный период заразности инфицированных, отсутствие надежных методов лечения и специфической профилактики.

Морфология и антигенная структура. Вирусная частица имеет сферическую форму, диаметр около 100 нм. Вирус имеет липидную оболочку, состоящую из двойного слоя липидов, пронизанную гликопротеиновыми шипами. Липидная оболочка происходит из плазматической мембраны клетки, в которой реплицируется вирус, а гликопротеиновые шипы представлены вирусными белками gp120 и gp41, которые имеют общий предшественник gp160. При этом гликопротеин gp120 располагается на поверхности оболочки вируса, гликопротеин gp41 - внутри ее. Сердцевина вируса состоит из капсидных белков p24, матриксных белков р6 и р7 и протеазы. Геном ВИЧ представлен двумя нитями РНК (7900-9800 п.н.) и состоит из 3 основных структурных генов (gag, pol, env) и 7 регуляторных и функциональных генов (tat, rev, nef, vif, vpr, vpu, vpx). Для процесса репродукции вирус имеет обратную транскриптазу (ревертазу). Ген gag (от англ. group antigen - групповой антиген) кодирует матриксные, капсидные, нуклеокапсидные белки и белки

протеазы. Ген pol кодирует ревертазу, интегразу и РНКазу. Ген env кодирует поверхностный гликопротеин gp120 и трансмембранный gp41. Функциональные гены выполняют регуляторные функции и обеспечивают процесс репродукции и участие вируса в инфекционном процессе.

Жизненный цикл ВИЧ включает 4 стадии:

• адсорбция и проникновение вируса в клетку путем эндоцитоза;

• высвобождение вирусной РНК, синтез ДНК провируса и интеграция его в геном клетки-хозяина;

• синтез РНК вируса, трансляция и формирование вирусных белков;

• сборка, созревание и высвобождение из клетки путем почкования вновь сформированных вирионов.

Полный жизненный цикл вируса реализуется за 1-2 сут, причем за это время формируется более 1 млрд вирусных частиц.

ВИЧ инфицирует клетки, несущие на своей поверхности CD4- рецептор и хемокиновые рецепторы CCR5 CXCR4: Th (helper)-лим- фоциты, макрофаги, фолликулярные дендритные клетки, клетки островков Лангерганса, клетки микроглии мозга.

Вирус также инфицирует широкий спектр CD4-негативных клеток, обладающих хемокиновыми рецепторами: астроциты мозга, эпителий шейки матки, почечный эпителий, эпителий кишечника, эндотелиальные клетки капилляров мозга и шейки матки, клетки роговицы глаза.

Вначале вирус связывается с CD4-рецептором. Взаимодействие с корецепторами CCR5 CXCR4 необходимо для слияния вириона с клеточной мембраной, обеспечивающего проникновение ВИЧ в клетку.

Взаимодействие с CD4 и корецепторами приводит к конформационным изменениям в оболочке вируса, активируя gp41 (фактора слияния), запуская слияние мембран (рис. 17.4).

В результате взаимодействия с ВИЧ гибнут: Th-лимфоциты, клетки нейроглии мозга (астроциты).

В-лимфоциты подвержены неспецифической поликлональной активации.

Моноциты, макрофаги, клетки островков Лангерганса, фолликулярные дендритные клетки в результате взаимодействия с ВИЧ не деградируются, действуя потенциально как резервуар инфекции

Рис. 17.4. Взаимодействие ВИЧ-1 с CD4 и корецепторами

для заражения других клеток. Дендритные клетки являются первыми клетками, с которыми ВИЧ взаимодействует при сексуальной передаче, поэтому они играют важную роль в передаче вируса Т-хелперам при сексуальных контактах.

Изменчивость ВИЧ. ВИЧ-1 и ВИЧ-2 относятся к ретровирусам С-типа. Репликация этих вирусов подвержена ошибкам на стадии обратной транскрипции и характеризуется высокой частотой спонтанных мутаций. Из-за высокой скорости репликации вируса возникает большое количество мутаций, что приводит к тому, что у одного больного накапливается множество близких вариантов вируса, называемых квазивидами. Изменчивость ВИЧ в сотни и тысячи раз превосходит изменчивость вируса гриппа. Это сильно затрудняет диагностику ВИЧ-инфекции и создание вакцины против ВИЧ. Выделяют два типа вируса: ВИЧ-1 и ВИЧ-2, которые различаются по структурным и антигенным характеристикам. В частности, геном ВИЧ-2 отличается от генома ВИЧ-1 структурой гена env и заменой гена vpu геном vpx. Так, ВИЧ-2 вместо белков gp120, gp41, gp160, p24 у ВИЧ-1 содержит белки gp140, gp105, gp36, p26.

ВИЧ-1 наиболее распространен в мире и в силу своей изменчивости имеет не менее 10 генотипов (субтипов): А, В, С, D, Е

и т.д., отличающихся по аминокислотному составу друг от друга на 25-30%. Внутри субтипа вариабельность составляет 5-20%.

В настоящее время ВИЧ-1 делят на три группы: M, N и О. Большинство изолятов относится к группе М, в которой выделяют 10 подтипов: A, B, C, D, F-1, F-2, G, H, I, K. В России в настоящее время наиболее распространен подтип А. Встречаются также подтип В и рекомбинантный подтип АВ.

Патогенез. При ВИЧ-инфекции снижаются количество Т4- лимфоцитов, а также соотношение Т4/Т8, нарушается функция В-лимфоцитов, подавляются функция естественных киллеров и ответ на антигены и митогены, снижается и нарушается продукция комплемента, лимфокинов и других факторов, регулирующих иммунные функции, в результате происходят дисфункция иммунной системы и расстройство всей ее деятельности. Поражение иммунных и других клеток приводит к развитию иммунодефицитов и проявлению вторичных заболеваний инфекционной и неинфекци- онной природы, а также злокачественных опухолей.

Клиническая картина. Клиническая классификация ВИЧинфекции (по В.И. Покровскому) включает следующие стадии:

• инкубационный период - от момента заражения до появления реакции организма в виде клинических проявлений острой инфекции и/или выработки антител; продолжительность от 3 нед до 3 мес;

• стадия первичных проявлений продолжительностью около года с момента появления симптомов острой инфекции или сероконверсии;

• субклиническая, характеризующаяся медленным развитием иммунодефицита, длительностью 6-7 лет;

• стадия вторичных заболеваний, связанная со значительным иммунодефицитом и заканчивающаяся через 10-12 лет после начала заболевания;

• терминальная, проявляющаяся необратимым течением вторичных заболеваний (СПИД).

Основные проявления ВИЧ-инфекции и СПИДа связаны с развитием оппортунистических заболеваний, к которым относятся инфекции (пневмоцистная пневмония, токсоплазмоз, криптоспоридиоз, кандидоз, гистоплазмоз, герпесвирусная инфекция, гепатиты В и С), опухоли (саркома Капоши, злокачественная лимфома), неврологические нарушения.

Микробиологическая диагностика. Основанием для диагноза ВИЧ-инфекции служит обнаружение ВИЧ-специфических антител в сыворотке крови, которые имеются у всех ВИЧ-инфицированных. Для этого используют метод ИФА. В случае положительного ре- зультата используют повторный ИФА-тест и подтверждающий тест с применением иммуноблоттинга. В ранние сроки заболевания в сыворотке крови методом ИФА можно определить вирусный белок р24. Разработан метод ПЦР для определения вирусного генома.

Лечение. В настоящее время для лечения ВИЧ-инфекции ис- пользуют 4 группы антиретровирусных препаратов: нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы протеазы и ингибиторы слияния вирусной и клеточной мембран. Проходят испытания ингибиторы интегразы, блокаторы корецепторов и ингибиторы прикрепления (рис. 17.5). Полного излечения все эти препараты не дают, но часто позволяют продлить жизнь больных ВИЧ-инфекцией. При лечении необходимо использовать не один препарат, а комбинацию препаратов. К сожалению, при лечении противовирусными препаратами часто возникают устойчивые варианты вируса, что делает лечение малоэффективным.

Рис. 17.5. Мишени для действия антивирусных препаратов: ННИОТ - ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы; НИОТ - нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы; ИИ - ингибиторы интегразы; ИП - ингибиторы протеазы

Профилактика. Специфическая профилактика не разработана. Все попытки создать эффективную вакцину пока потерпели неудачу. Однако и в России, и за рубежом проводятся интенсивные исследования по созданию таких препаратов.

Профилактика ВИЧ-инфекции сводится к социальным и противоэпидемическим мероприятиями: пропаганде безопасного сек- са с использованием презервативов, использованию одноразовых шприцев и других медицинских инструментов, контролю крови и кровепродуктов, созданию банков крови и др. Важное значение имеют своевременное выявление ВИЧ-инфицированных, борьба с проституцией, наркоманией, гомосексуализмом, распущенностью, половое воспитание, просветительская работа среди населения. В России действует закон, предусматривающий уголовную ответственность за заведомую постановку другого лица в опасность заражения ВИЧ или умышленное заражение ВИЧ.

Онкогенные вирусы. Онкогенные РНК-содержащие вирусы семейства Retroviridae, эндогенные и экзогенные ретровирусы. Механизм онкогенеза, вызываемого ретровирусами. Онкогенные ДНК-содержащие вирусы - семейство Papovaviridae. Представители семейства Herpesviridae, Adenoviridae, Poxviridae, способные вызвать трансформацию клетки. Механизм вирусного канцерогенеза: роль белков р53 и Rb.

Онкогенные вирусы

Впервые этиологическая роль вирусов в развитии опухолей была продемонстрирована П. Раусом в 1910 г. на примере саркомы кур, хотя гипотезы о вирусной этиологии опухолей выдвигались и ранее. В 30-е годы ХХ века была показана роль фильтрующих агентов в развитии папилломы и рака кожи у кроликов, рака молочной железы у мышей, лимфомы у цыплят. В 1946 г. российский вирусолог Л.А. Зильбер опубликовал монографию «Вирусная теория происхождения злокачественных новообразований», в которой изложил свою вирусогенетическую теорию происхождения опухолей. Основу этой теории составляет постулат о необходимости тесного контакта геномов вируса и клетки для последующей ее трансформации. Благодаря развитию молекулярной биологии вирусогенетическая теория онкогенеза в начале 70-х годов ХХ века нашла экспериментальное подтверждение.

В настоящее время установлена связь вирусной инфекции и последующей трансформации клетки для вирусов, входящих в сле- дующие семейства:

- РНК-содержащие: семейство Retroviridae, вирус гепатита С;

- ДНК-содержащие: семейства Papillomaviridae, Polyomaviridae, Adenoviridae 12,18,31, Hepadnaviridae, Herpesviridae, Poxviridae.

17.4.1. РНК-содержащие онкогенные вирусы

Семейство Retroviridae включает 7 родов, из которых 5 родов (α - ε retrovirus) составляют группу онковирусов. Онковирусы являются сложноорганизованными вирусами. Вирионы построены из сердцевины (диаметр 70-80 нм), окруженной липопротеиновой оболочкой с шипами. Размеры и формы шипов, а также локализация сердцевины служат основой для подразделения вирусов на 4 морфологических типа (A, B, C, D), а также вирус бычьего лейкоза.

Большинство онкогенных вирусов относится к типу С, который распространен среди рыб, пресмыкающихся, птиц, млекопитающих, включая человека. К типу В относятся вирусы, вызывающие рак молочной железы у мышей, а некоторые онковирусы обезьян принадлежат к типу D.

Капсид онковирусов построен по кубическому типу симметрии. В него заключены нуклеопротеин и фермент ревертаза (обратная

транскриптаза). От наличия этого фермента, осуществляющего обратную (лат. retro - обратный) транскрипцию, произошло название семейства. Ревертаза обладает способностью транскрибировать ДНК на матрице как РНК, так и ДНК, а также нуклеазной активностью.

Геном представлен двумя идентичными позитивными цепями РНК, т.е. является диплоидным. Обе молекулы связаны на 5- конце водородными связями. С 5'-концом каждой цепи связана тРНК клеточного происхождения, которая служит затравкой при транскрипции генома.

Геном состоит из структурных и регуляторных генов. Последовательность структурных генов от 5'-конца к 3'-концу следующая: gag-pol-env.

Gag кодирует синтез группоспецифических антигенов капсида, основными из которых являются белки капсида с р27-р30. Pol кодирует ревертазу. Env кодирует белки шипов оболочки.

Структурные гены с двух сторон ограничены длинными концевыми повторами, получившими название LTR (от англ.long terminal repeat), которые выполняют регуляторную функцию. В их состав входят сайты, связывающие затравку, которой является тРНК, и клеточные полимеразы. Кроме того, имеется ген-трансактиватор, являющийся усилителем транскрипции.

По краям LTR ограничены повторяющимися последовательностями, которые представляют участки узнавания в процессе инте- грации провируса в геном клетки.

Культивирование вирусов. Не культивируются в куриных эмбрионах, культивируются в культурах клеток и в организме чувствительных животных.

Репродукция вирусов. В клетку проникают путем эндоцитоза. После освобождения из вакуоли нуклеокапсида начинает функционировать ревертаза. Этот процесс включает три этапа:

• синтез ДНК на матрице РНК при использовании тРНК в качестве затравки;

• ферментативное расщепление матричной РНК;

• синтез комплементарной нити ДНК на матрице первой нити

ДНК.

Все три этапа осуществляются ревертазой. Благодаря наличию на LTR инвертированных повторов линейная двухцепочечная ДНК замыкается в кольцо и интегрирует в ДНК клетки.

Транскрипция участков хромосомы, соответствующих геному провируса, осуществляется с помощью клеточной РНК-полиме- разы-II. Существуют две большие группы онковирусов: эндогенные и экзогенные.

Эндогенные онковирусы являются составными элементами генома всех органов и тканей организма человека и животных и передаются потомству от одного поколения к другому, т.е. вертикально, подобно обычным клеточным генам. Эндогенные онковирусы не являются онкогенными для представителей того вида животных, в клетках которого они находятся в виде постоянного генетического элемента.

Экзогенные онковирусы распространяются горизонтально от одной особи к другой в форме вирионов.

Механизм онкогенеза, вызываемого онковирусами, связан с функционированием onc-генов, которые имеются в геноме всех клеток человека и животных. В нормальных здоровых тканях этот onc-ген находится в неактивном состоянии, в так называемой форме протоонкогена. В настоящее время известно более 20 onc-генов, функционирование которых приводит к трансформации клетки. Например, src-ген связан с развитием саркомы Рауса у кур, ras-ген опосредует развитие саркомы у крыс.

Включение в геном клетки ДНК-провируса может приводить к активации onc-гена, результатом чего будет развитие трансформации клетки. Кроме того, в процессе исключения ДНК-провируса из хромосомы клетки onc-ген может встроиться в вирусный геном и в составе вирусного генома попасть в новые клетки в активном состоянии.

Последовательность одного и того же протоонкогена может определять трансформирующую активность онковирусов разных животных.

Активация протоонкогена может быть результатом увеличения транскрипционной активности вследствие действия трансактиватора, расположенного на LTR генома провируса, а также результатом перестройки генетического материала как следствие включения провируса в геном клетки.

Помимо онковирусов, активацию протоонкогена могут вызвать мутагены, подвижные генетические элементы.

Онковирусы чувствительны к эфиру, детергентам, формалину, инактивируются при 56?С. Устойчивы к УФ-лучам и низким температурам.

К семейству Retroviridae относится примерно 150 видов вирусов, вызывающих развитие опухолей у животных, и только 2 вида вызывают опухоли у человека: HTLV-1, HTLV-2

Вирусы Т-клеточного лейкоза человека

К семейству Retroviridae, роду Deltaretrovirus относятся вирусы, поражающие CD4 Т-лимфоциты, для которых доказана этиологическая роль в развитии опухолевого процесса у людей: HTLV-1, HTLV-2.

Вирус HTLV-1 (human T-lymphotropic virus) является возбудителем Т-клеточного лимфолейкоза взрослых. Вирус был изолирован в 1980 г. от больного Т-лимфомой. Он является экзогенным онковирусом, который, в отличие от других онковирусов, имеет два дополнительных структурных гена: tax и rex.

Продукт гена tax действует на терминальные повторы LTR, стимулируя синтез вирусной иРНК, а также образование ИЛ-2 рецепторов на поверхности зараженной клетки.

Продукт гена rex определяет очередность трансляции вирусных

иРНК.

HTLV-2 был изолирован от больного волосисто-клеточным лейкозом. Отличается от HTLV-1 по группоспецифическим антигенам.

Оба вируса передаются половым, трансфузионным и трансплацентарным путями. Заболевания, вызываемые вирусами, характе- ризуются медленным развитием (инкубационный период до 20 лет с момента заражения) и летальным исходом. Патогенез и течение инфекции напоминают таковые ВИЧ-инфекции, так как при обеих инфекциях поражается иммунная система. В крови больных можно обнаружить антитела к вирусам. Заболевания встречаются среди населения определенных географических регионов: в Сахаре, на Антильских островах, островах Юга Японии, а также в России (Восточная Сибирь, Дальний Восток). Эпидемиология Т-клеточного лейкоза изучена недостаточно. Специфическая профилактика и лечение не разработаны.

17.4.2. ДНК-содержащие онкогенные вирусы

Для многих онкогенных ДНК-содержащих вирусов механизмы вызываемого ими онкогенеза схожи. Это связано с тем, что боль- шинство таких вирусов вызывают трансформацию непермиссивных клеток, т.е. тех клеток, в которых они не реплицируются с формированием нового поколения вирионов.

Существенным шагом в осуществлении онкогенеза ДНКсодержащими вирусами является экспрессия так называемых ранних генов. Эти гены кодируют набор белков, называемых Т-антигенами (от англ. tumor - опухоль), большинство из которых локализуется в ядре, но некоторые - в клеточной мембране.

В механизм онкогенеза, вызываемого ДНК-содержащими вирусами, также вовлечены клеточные белки, являющиеся продуктами опухольсупрессирующих генов: p53 и Rb.

Белок p53 является супрессором опухолевого роста. Он представляет собой фосфопротеин, синтез которого усиливает в от- вет на поврежденную ДНК. р53 активирует транскрипцию белка (WAFI), который, в свою очередь, связывает и инактивирует два важных циклина, усиливающих клеточное деление. Результатом деятельности белка p53 является ограничение деления клеток. Если же происходит репарация поврежденной ДНК, уровень р53 падает и клеточное деление восстанавливается.

Rb- (от англ. retinoblastome - ретинобластома) ген кодирует белок, который осуществляет контроль клеточной пролиферации.

Семейство Papillomaviridae включает в себя вирусы папилломы человека, кроликов, коров, собак.

Папилломавирусы являются просто организованными вирусами. Вирион состоит из капсида, построенного по кубическому типу симметрии, диаметром 55 нм, в который заключена двухцепочеч- ная ДНК кольцевой формы. Геном включает 8 ранних Е-генов (от англ. еarly) и 2 поздних гена, детерминирующих синтез капсидных белков.

В искусственных условиях вирусы не культивируются.

Папилломавирусы, в том числе и вирусы папилломы человека (ВПЧ), вызывают продуктивную инфекцию только в дифферен- цированных клетках плоского эпителия. Размножающиеся клетки базального слоя не способны к поддержанию полного репродуктивного цикла.

Насчитывается более 1000 типов ВПЧ, большинство из которых вызывают образование доброкачественных бородавок, папиллом и кондилом в области половых органов, ануса, на слизистых оболочках дыхательных путей, пищеварительного тракта и коже. В клетках этих образований ДНК вируса находится в ядре в виде независимой от генома клетки плазмидной формы кольцевой двухцепочечной ДНК.

В раковых клетках вирусная ДНК интегрирована в клеточную. Канцерогенез связан с экспрессией белков ранних генов Е6 и Е7, которые инактивируют супрессирующие опухолевый рост белки

p53 и Rb.

Определенные типы ВПЧ, в частности типы 2, 5, 8, способны вызвать рак кожи, злокачественные опухоли в полости рта, гортани.

Типы 16 и 18 ВОЗ в 1996 г. признала основными возбудителями рака шейки матки. Передача этих вирусов осуществляется половым путем.

В связи с тем что ВПЧ не культивируются в искусственных условиях, диагностика рака шейки матки и других новообразова- ний, вызванных ВПЧ, осуществляется различными модификациями ПЦР; методом гибридизации insitu, который представляет сочетанный метод молекулярной гибридизации и гистохимического анализа, позволяющий не только определить наличие вирусной ДНК в клетке, но и выявить ее локализацию в клетке.

Семейство Polyomaviridae (от лат. рoly - много, oma - опухоль), а также вакуолизирующий вирус обезьян SV-40 различаются между собой по антигенным свойствам. Полиомавирусы и вирус SV-40 имеют одинаковый механизм онкогенеза. Эти вирусы вызывают продуктивную инфекцию в клетках природных хозяев. При инфицировании новорожденных животных других видов или гетероло- гических культур клеток они стимулируют образование опухолей широкого гистологического спектра.

В трансформированных клетках вирусная ДНК интегрирована в клеточную и экспрессирует только ранние белки. Некоторые из них, в частности Т-антиген, препятствует связыванию белка р53 с клеточной ДНК.

Известны два вируса полиомы человека: ВК, изолированный из мочи больного с трансплантацией почки, и JC.

Вирус JC был выделен из мозга человека, страдающего прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатией - заболеванием, характеризующимся демиелинизацией белого вещества мозга и встречающийся у лиц с пониженным Т-клеточным иммунитетом. Этот вирус способен вызывать образование опухолей у обезьян, новорожденных хомячков.

Вакуолизирующий вирус SV-40 был обнаружен в культуре клеток почки макаки-резуса, в которой он не вызывал ни цитопатиче-

ского эффекта, ни трансформации. При заражении этим вирусом культуры клеток из почки зеленой мартышки он вызывал вакуолизацию и гибель клеток. SV-40 вызывает также развитие опухолей у хомяков, крыс и обезьян-мармозеток.

Вирус SV-40 не обладает онкогенным эффектом в отношении человека. Об этом свидетельствуют наблюдения за десятками миллионов лиц, которым в детстве (в первые годы массовых прививок против полиомиелита) был введен этот вирус, так как им были контаминированы культуры клеток почки макаки-резуса, на которых получали вакцину. Тщательное наблюдение за этим контингентом, а также за добровольцами из США, которые были инфицированы SV-40, показали, что вирус вызывает у человека бессимптомное носительство, стимулирует образование антител, но не вызывает онкогенного эффекта.

Семейство Adenoviridae. Некоторые аденовирусы человека, особенно серотипы 12, 18 и 31, индуцируют саркомы у новорожденных хомячков и трансформируют культуры клеток грызунов. Механизм онкогенеза аналогичен таковому у полиовирусов, за исключением того факта, что в непермиссивных клетках не вся ДНК вируса, а только 10% генома интегрируется в ДНК-клетки, экспрессируя при этом Т-антиген.

Данные о способности аденовирусов вызывать онкогенез у человека отсутствуют.

ВГВ вызывает развитие первичного рака печени. Опухоль развивается у хронических носителей вируса, у которых вирусная ДНК интегрирована в геном гепатоцита. Онкогенез связывают с возможностью интеграции вирусной ДНК в район сильного промотора, в результате чего начинаются синтез и накопление НВхантигена, который обладает способностью связывать супрессор опухолевого роста р53.

Семейство Poxviridae. В состав семейства входят вирусы фибромы-миксомы кролика, вирус Ябы, вызывающий развитие опухолей у обезьян, и вирус контагиозного моллюска, патогенный для человека. Этот вирус вызывает образование эритематозных узелков, локализующихся на коже лица, шеи, век, половых органов. Болезнь передается при прямом и половом контакте.

Семейство Herpesviridae. Различные представители семейства вызывают лимфомы у обезьян, карциному почки лягушки (болезнь Люке), нейролимфому у цыплят (болезнь Марека).

Онкогенез у человека связан с вирусами герпеса человека типов 6 и 8 (ВГЧ-6 и ВГЧ-8) и вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ).

С ВЭБ связывают лимфому Беркитта - опухоль верхней челюсти, встречающаяся у детей и юношей в странах Африки, и кар- циному носоглотки, которая в основном поражает мужчин в некоторых районах Китая. В клетках этих опухолей обнаруживаются множественные копии интегрированного генома вируса. В ядрах пораженных клеток выявляется ядерный антиген ВЭБ. В крови больных вначале появляются антитела к капсидному антигену, а позже - к мембранному и ядерному антигенам ВЭБ.

ВГЧ-6 связывают с развитием non-Hodgkin лимфомы, а ВГЧ-8 - с саркомой Капоши.

Медленные вирусные инфекции. Персистенция вирусов, ее механизмы: дефектные интерферирующие частицы, интеграция вирусного и клеточного геномов, "псевдовирусы". Активация персистирующих вирусов под действием физических, химических и биологических факторов. Методы выявления персистирующих вирусов. Прионы. Возбудители Куру, болезни Крейцфельда–Якоба. Патогенез прионных болезней человека и животных.