Тромбофилия и беременность

Тромбофилия - повышенная склонность к тромбозам и тромбоэмболическим осложнениям, которая может быть вызвана приобретенными или генетическими дефектами гемостаза, а также их сочетанием.

Основной причиной приобретенной тромбофилии является антифосфолипидный синдром, генетической - количественные или качественные дефекты факторов свертывания или естественных антикоагулянтов (дефицит естественных антикоагулянтов - антитромбина III, протеина С, мутация FV Leiden, мутация протромбина и пр.).

Приобретенная тромбофилия. Под антифосфолипидным синдромом (АФС) понимают сочетание антифосфолипидных антител (АФА) с артериальными и венозными тромбозами, иммунной тромбоцитопенией и/или неврологическими расстройствами, синдромом потери плода.

Из АФА клинически наиболее значимыми являются волчаночный антикоагулянт (ВА), антитела к кофакторам анти-b2-гликопротеин 1, антитромбиновые антитела и антианнексиновые антитела.

Диагноз АФС правомерен только при сочетании лабораторных признаков циркуляции АФА и одного клинического проявления или более.

АФС подразделяется на первичный и вторичный. При первичном АФС аутоиммунные заболевания отсутствуют. АФС на фоне аутоиммунных заболеваний (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, заболевания соединительной ткани), инфекционных процессов является вторичным.

Иммунные нарушения при АФС реализуются, как правило, через систему гемостаза, в частности через тромбофилию. Развитие тромбофилии (склонности к тромбозам) при АФС связано с подавлением естественной антикоагулянтной системы протеина С и фибринолиза, гиперактивацией тромбоцитов. Антитела к фосфолипидам эндотелиальных клеток являются причиной эндотелиальных повреждений - эндотелиоза с переключением с естественных "антикоагулянтных" свойств эндотелия на "прокоагулянтные".

Генетически обусловленная тромбофилия. Наиболее частыми генетически обусловленными причинами тромбофилии являются мутация фактора V Leiden, мутация протромбина G20210А, мутация метилентетрагидрофолат редуктазы, полиморфизм гена PAI-1.

Следствием мутации фактора V Leiden становится нарушение функционирования протеина С, представляющего важнейший естественный антикоагулянтный путь. Значимо и влияние этой мутации на фибринолиз. Мутация фактора V Leiden обусловливает пожизненный риск тромбозов, для манифестации которых необходимы дополнительные факторы (прием гормональных контрацептивов, беременность, оперативные вмешательства, иммобилизация и т.д.).

Мутация протромбина G20210А, которая наследуется аутосомно-доминантно, сопровождается повышением уровня протромбина (более 115%). Риск возникновения тромбоза при этой мутации повышается в три раза.

Мутация гена метилентетрагидрофолатредуктазы приводит к повышению концентрации гомоцистеина в крови, что вызывает повреждение сосудистой стенки, нарушая прокоагулянтно-антикоагулянтный баланс. При гипергомоцистеинемии гомоцистеин связывает весь оксид азота, в циркуляторном русле появляется немодифицированный гомоцистеин, который подвергается аутоокислению с образованием супероксида водорода, супероксидных и гидроксильных радикалов. Это приводит к повреждению эндотелия и снижению его защитных функций.

Среди генетических причин тромбофилии доказана роль высоких концентраций PAI-1 (ингибитор активаторов плазминогена) со снижением фибринолитической активности и повышением склонности к тромбозам.

К более редким генетическим формам тромбофилии относятся дефицит антитромбина III, протеина С, протеина S.

Тромбофилия и акушерские осложнения. Беременность сама по себе в 5-6 раз увеличивает риск возникновения венозных тромбозов из-за тенденции к стазу крови в результате механических и гормональных причин и состояния физиологической гиперкоагуляции. При генетической или приобретенной тромбофилии риск венозного и артериального тромбоэмболизма у беременных резко возрастает.

Тенденция к развитию тромбозов у беременных при тромбофилиях касается всех жизненно важных органов, включая систему мать-плацента-плод. Нарушения маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока вследствие развития тромбозов сосудов, васкулитов, инфарктов плаценты могут быть причиной самопроизвольных выкидышей, задержки роста плода, внутриутробной гибели плода, преждевременной отслойки плаценты, гестоза.

При тромбофилии снижена глубина инвазии трофобласта, а имплантация неполноценная (при недостаточности фибринолиза). Неполноценная имплантация плодного яйца, обусловленная тромбофилией, может быть причиной бесплодия и ранних предэмбриональных потерь.

При приобретенной тромбофилии (АФС) репродуктивные потери происходят в основном в сроки до 10 нед, при генетической тромбофилии - в более поздние сроки гестации.

Комбинированные формы тромбофилии (сочетание нескольких приобретенных и наследственных дефектов системы гемостаза) повышают риск неблагоприятного исхода беременности.

Группу риска в отношении тромбофилии составляют беременные с отягощенным акушерским анамнезом (тяжелые формы гестоза, HELLP-синдром, эклампсия, преждевременная отслойка плаценты, привычное невынашивание беременности, преждевременные роды до 34 нед, задержка роста плода, антенатальная гибель плода, неудачные попытки ЭКО); пациентки с рецидивирующими тромбозами или эпизодом тромбоза в анамнезе или в данную беременность, а также с семейным анамнезом, отягощенным тромбозами.

Для выявления тромбофилии от любой причины необходимо исследование молекулярных маркеров тромбофилии и внутрисосудистого свертывания крови: комплекса тромбин-антитромбин, D-димера, F1+2 фрагмента протромбина, продуктов деградации фибрина/фибриногена.

Ведение беременных с тромбофилией подразумевает устранение причины приобретенной тромбофилии (по возможности).

Независимо от механизма тромбофилии (генетические дефекты гемостаза, циркуляция АФА, АФС и др.) основное место в профилактике тромбоэмболических осложнений во время беременности занимает противотромботическая терапия, конечно безопасная для матери и плода. Препаратом выбора в настоящее время является низкомолекулярный гепарин, который не проникает через плаценту, создает низкий риск кровотечений и гепарин-индуцированной тромбоцитопении, а также удобен в применении (1 инъекция в сутки).

Лабораторными критериями эффективности противотромботической терапии служат нормализация уровня маркеров тромбофилии (ТАТ, F1+2, Д-димер), числа тромбоцитов, агрегации тромбоцитов. Клиническими критериями является отсутствие тромботических эпизодов, гестоза, преж-девременной отслойки плаценты, плацентарной недостаточности.

У женщин с наибольшим риском (генетические формы тромбофилии, АФС, тромбозы в анамнезе, рецидивирующие тромбозы) антикоагулянтная терапия показана на протяжении всей беременности. Пациенткам, получавшим терапию низкомолекулярным гепарином (фраксипарин и др.) в течение всей беременности, следует отменять препарат накануне родоразрешения. Профилактику тромбоэмболических осложнений в послеродовом/послеоперационном периоде возобновляют спустя 6-8 ч и проводят в течение 10-14 дней.

При тяжелых формах АФС показан плазмаферез, обеспечивающий выведение избытка цитокинов, иммунных комплексов и других медиаторов, а также инфузия свежезамороженной плазмы. Пациенткам с АФС и герпес-вирусной инфекцией рекомендуется внутривенное введение иммуноглобулина.

Использование кортикостероидов с целью подавления аутоиммунного процесса у беременных с АФС нецелесообразно, так как они дают протромботический эффект, стимулируя активацию внутрисосудистого свертывания крови. Помимо этого, кортикостероиды нарушают процесс коллагенообразования, ведут к истончению околоплодных оболочек и преждевременному излитию околоплодных вод. Кортикостероиды могут также привести к реактивации вирусной инфекции. Использование кортикостероидов оправдано лишь при некоторых вариантах вторичного АФС (у беременных с системной красной волчанкой и другими аутоиммунными заболеваниями).

Дополнительная терапия включает поливитамины для беременных, полиненасыщенные жирные кислоты (омега-3) + антиоксиданты (микрогидрин, витамин Е), фолиевую кислоту (4 мг/сут) + витамины В6 и В12 пациенткам с мутацией метилентетрагидрофолатредуктазы C677T и гипергомоцистеинемией. Пациенткам с дефицитом антитромбина III желательны инфузии концентрата антитромбина. Пациенткам с дефицитом протеина С, помимо антикоагулянтной профилактики, показана инфузия концентрата протеина С или активированного протеина С.

Профилактику акушерских осложнений при тромбофилии следует начинать с фертильного цикла (до наступления беременности).