Когортные исследования

Цель когортных исследований — определение причин возникновения и распространения болезней. Это наиболее прямой путь к выявлению этиологии болезней и количественной оценке риска воздействия причинных факторов. Название исследования произошло от слова «когорта» (группа людей). В разных областях деятельности человека понятие «когорта» имеет свои особенности:

• войсковое подразделение, десятая часть легиона в Древнем Риме численным составом 360-600 человек (одна когорта, как правило, включала 3 манипулы);

• в переносном смысле — сплоченная группа людей, соратников;

• в медицине — выборка людей, объединенных общими признаками состояния здоровья, в которой ожидается возникновение случаев болезни.

В любом когортном исследовании выявление связи между причинами различных следствий происходит в направлении от предполагаемой причины к следствию, чаще всего от фактора риска к болезни (рис. 4-4).

Рис. 4-4. Направление поиска причинно-следственных связей в когортных исследованиях

Когортное исследование может быть основано на трех видах информации:

• ретроспективные (архивные) данные (истории болезни, анкеты, результаты опроса участников и т.д.). Такие когортные исследования называют ретроспективными или историческими;

• проспективные данные, которые предполагается получать в ходе исследования. Такие когортные исследования называют проспективными (параллельными) когортными исследованиями;

• смешанные данные (проспективные и ретроспективные) — комбинированные когортные исследования.

В зависимости от количества изучаемых факторов риска и возможных исходов существует четыре алгоритма проведения когортных исследований.

Первый алгоритм наиболее простой, но менее рациональный. В таком когортном исследовании изучают взаимосвязь между одним фактором риска и конкретной болезнью (рис. 3-5).

На первом этапе определяют популяцию людей, в отношении которых планируется проводить исследование, т. е. выделяют так называемую генеральную совокупность. Данное действие осуществляют с учетом признаков включения и исключения из исследования. Например, цель исследования — установить взаимосвязь между беременностью и гипертонической болезнью у рожавших женщин г. Москвы. В данной ситуации генеральная совокупность будет представлена всеми жительницами Москвы детородного возраста. Но здесь идет речь только о признаках включения. Следует учитывать персональные характеристики потенциальных участниц, которые могут помешать

Рис. 4-5 Алгоритм когортного исследования с одним фактором риска и одной болезнью

правильно провести исследование (признаки исключения). Возвращаясь к нашему примеру, следует указать, что генеральная совокупность — это не все женщины фертильного возраста, проживающие в Москве, а только те, которые в данный момент еще не страдают гипертонической болезнью, у кого не отягощена следственный анамнез и т.д. Таким образом, определяют часть популяции, среди которой набирают участников для данного когортного исследования. Самое весомое условие на данном этапе — включение в исследование только здоровых участников (отсутствие болезни, которая предположительно будет появляться в ходе исследования).

Когортные исследования чаще всего выборочные₁ поэтому следующий этап исследования состоит в формировании статистической выборки, качественно и количественно репрезентативной. Именно такую выборку называют когортой.

Выборка качественно репрезентативна, если ее состав максимально приближен к генеральной совокупности, например, по возрасту, полу, антропометрическим показателям, социально-экономическому статусу, бытовым условиям и т. д.

Количественной репрезентативности выборки достигают путем отбора необходимого числа участников. Возникает справедливый вопрос: «Сколько необходимо единиц наблюдения для того, чтобы выборка была количественно репрезентативна?».

Предположим, существует необходимость рассчитать вероятность выпадения «орла» и «решки» при подкидывании монеты. Простота состоит в том, что уже известен результат — 50 % на 50 %, который поможет оценить правильность проведения исследования. В случае когортных исследований вероятности можно предположить на основе исходной гипотезы и результатов предшествующих описательных исследований. Если количество бросков монеты (количество наблюдений) будет десять, соотношение двух вариантов может отличаться от предполагаемого нами результата. Однако с увеличением количества наблюдений появляется ожидаемый эффект — соотношение «орла» и «решки» становится примерно одинаковым. В последующих наблюдениях результат не изменится. Значит, существует определенное число наблюдений, после которых устойчиво проявляется искомая закономерность, или, в случае с монеткой, известное соотношение 50 на 50. Такое положение дел описывает закон больших чисел. Таким образом, размер выборки должен быть достаточным, что бы с высокой вероятностью проявить предполагаемую закономерность.

Репрезентативность выборки необходима для экстраполяции полученных в исследовании данных на генеральную совокупность. Иными словами, результаты выборочного исследования должны быть актуальные не только для самой выборки, но и для всех совокупности, имеющих схожие характеристики.

Следующий этап исследования — разделение когорты на две группы: основную и контрольную. Основная группа представлена участниками, на которых воздействует фактор риска (F+). Такую группу еще называют группой экспозиции. Контрольная или неэкспонированная группа представлена лицами без фактора риска (F-). В нашем примере основную группу составили рожавшие женщины, контрольную — нерожавшие.

В дальнейшем проводят наблюдение за обеими группами. Период наблюдения определяют заранее. Чаще всего он определяется средней продолжительностью периода экспозиции или инкубационного периода. В течение данного отрезка времени участники исследования с установленной периодичностью посещают лечебное учреждение, где проходят медицинское обследование на предмет возникновения ожидаемого исхода (болезни). Последний этап исследования — логическая и статистическая обработка данных.

Следующий алгоритм когортного исследования подразумевает выявление одного фактора риска, ведущего к развитию нескольких исходов. Отличие от предыдущего варианта заключается в том, что разделение основной (F+) и контрольной (F-) группы на заболевших и здоровых осуществляют по каждой нозологии отдельно.

Примером такого исследования может послужить выявление причинно-следственной связи между курением и заболеваниями, связанными сданным фактором риска (стоматиты, хронические бронхиты, коронарные тромбозы, рак легких и т.д.). Подобное исследование проводили на когорте английских врачей, часть из которых курили, у других такой вредной привычки не было.

Третий вид алгоритма когортного исследования подразумевает выявление нескольких факторов риска одной изучаемой болезни (рис. 4-6).

Рис. 4-6. Алгоритм когортного исследования с тремя факторами риска и одной

болезнью

В подобном исследовании так же, как и в предыдущем алгоритме, разделение на группы сравнения осуществляют после истечения срока наблюдения. Основную (F+) и контрольную (F-) группы в данном алгоритме определяют несколько раз по числу изучаемых факторов риска, т. е. для каждого фактора риска своя пара групп сравнения. Главное условие такого исследования — независимое действие изучаемых факторов на организм человека. В противном случае нельзя выявить специфического действия конкретного фактора риска на организм человека.

Четвертый алгоритм — самый универсальный, т. к. такое когортное исследование направлено на выявление нескольких факторов риска при нескольких нозологии. Пример: Фраменгемское исследование, начатое в США в городе Фраменгеме в 1949 г. с целью выявить факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Статистическая обработка данных, полученных в когортных исследованиях

В результате когортных исследований специалист располагает данными по количеству заболевших в двух сравниваемых группах — в основной и контрольной. В дальнейшем проводят расчет ряда показателей для установления статистически достоверной связи между причиной(фактором риска) и следствием (заболеванием). Для начала полученные результаты группируются в четырехпольной таблице (таблица «2 на 2»,таблица сопряженности), представленной на табл. 4-4.

Таблица 4-4. Макет четырехпольной таблицы для когортных исследований

Группы	Случаи болезни	всего
есть	нет
Основная группа(экспонированные)	а	b	a+b
Контрольная группа(неэкспонированные)	с	d	c+d
Всего	а+с	b+d	a+b+c+d=N

группа а — заболевшие, на которых воздействовал фактор риска;

группа b — здоровые, на которых фактор риска также действовал;

группа с — заболевшие из контрольной группы;

группа d — здоровые люди, на которых фактор риска действие не оказывал

Следует помнить, что такую таблицу заполняют только абсолютными величинами. По существующим правилам заполнения таблиц в строках указывают подлежащие (то, что подлежит сравнению). В данном случае это две группы участников эпидемиологического исследования. В столбцах таблицы указывают признаки, по которым в результате исследования проводят сравнение: наличие или отсутствие болезни, если речь идет о таблице «2x2» для когортных исследований. Заполнение таблицы завершают подсчетом сумм в столбцах и строках. Затем проводят расчет ряда показателей.

Инцидентность

Инцидентность в группах наблюдения (I, риск развития болезни при наличии или отсутствия фактора риска, incidence, risk factor group incidence – I_F+ и I_F-). Данный показатель указывает на частоту возникновения новых случаев болезни в основной и контрольной группе. Следует помнить, что все случаи в когортном исследовании являются новыми не зависимо от характера используемой информации (ретроспективные или проспективные), т. к. изначально в исследовании участвуют относительно здоровые люди. Расчет проводят по следующим формулам

Инцидентность в основной группе (I_F+):

Инцидентность в контрольной группе (I_F-):

(в этих и других формулах: 10ⁿ — размерность показателя).

В большинстве современных научных публикаций авторы показатели инцидентности (и другие показатели) приводят с доверительными интервалами (ДИ, confidential intervals, CI). Доверительные интервалы отражают достоверность оценки гипотезы в конкретном исследовании.

В общем виде формулу для расчета доверительный интервал можно представить следующим образом

При этом стандартное отклонение (standard deviation, SD) величина характеризующая среднее отклонение отдельных наблюдений от их среднего значения. В качестве критического наиболее часто значения используют - 1,96, которое позволяет рассчитать 95% доверительные интервалы. Однако могут быть использованы и другие критические значения; например критическое значение 1,64 позволяет рассчитать 90% интервалы, а значение 2,58- 99,9% интервалы.

Для показателя инцидентности 95% доверительный интервал считается по формуле:

95% CI(I_F)=

Где SD –стандартное отклонение (standard deviation), которое рассчитывается по формуле:

Где N_F-число лиц в выделенной по наличию или отсутствию фактора риска группе (в таблице «2×2» для группы I_F+ N_F = a+b, а для группы I_F- N_F=c+d)

Если доверительные интервалы показателей групп, выделенных по фактору риска, перекрываются (используют термин трансгрессия). Это свидетельствуют, что между группами нет достоверных различий и должна быть принята нулевая гипотеза. Однако кроме доверительных интервалов оценку достоверности различий между группами проводят с использованием критерия Пирсона (хи-квадрат, χ²), критерия Ментеля-Хензела, хи-квадрат с поправкой Йетса, критерия точного критерия Фишера.

Показатель инцидентности человек-время

Показатель инцидентности человек-время (person-time incidence rate, PtR, показатель плотности инцидентности, incidence density). Показатель человек-время наиболее точно измеряет частоту (риск) возникновения новых случаев в группе риска. В проспективных когортных исследованиях отдельные участники могут выбывать из исследования или заболевать ожидаемой болезнью до окончания периода наблюдения. В связи с этим риск возникновения новых случаев возрастает, т. к. численный состав групп становится меньше. Таким образом, для отдельных лиц из группы риска, время, в течение которого они подвергались риску заболеть, оказывается разным. Показатель инцидентности не учитывает этого факта, и поэтому недостаточно точно измеряет средний риск заболеть каждого лица, входящего в группу риска. Для расчета показателя инцидентности человек-время используется следующая формула, представленная в общем виде:

где а — выявленные случаи болезни в группе наблюдения;

Т — время пребывания участника в исследовании (чаще всего измеряется в годах), для каждого участника время пребывания будет индивидуально;R - размерность (10ⁿ).

Относительный риск

Относительный риск (relative risk - RR). Значение относительного риска используется для оценки наличия связи между фактором риска и возникновением болезни.

Расчет относительного риска проводят по формулам

,

или

При относительном риске равном единице (RR=1) связь между фактором и болезнью отсутствует.

Ситуация, при которой относительный риск больше единицы (RR >1),указывает на то, что инцидентность в основной группе больше, чем в основной, т. е. риск заболеть при наличии изучаемого фактора больше, чем при его отсутствии. Данные результаты дают основание считать изучаемый фактор вредным, который приводит к болезни, т. е. фактором риска. Если величина относительного риска меньше единицы (RR <1), значит, риск заболеть экспонированных лиц ниже, чем у тех, на кого изучаемый фактор не воздействовал, следовательно, данный фактор, вероятно, оказывает благоприятное воздействие на здоровье (защитный фактор). Для оценки точности и достоверности показателя относительного риска в современных научных работах приводят его доверительные интервалы. Если доверительный интервал относительного риска включает единицу, это говорит, что в данном исследовании оценка относительного риска не достоверна и может быть подвержена влиянию случайности.

Для расчета формул доверительных интервалов используют натуральный логарифм показателя относительного риска (ln(RR)), стандартное отклонение (SD) к которому рассчитывается по формуле:

Доверительный интервал для натурального логарифма RR составляет:

95%CI_ln(RR) =

После этого необходимо провести операцию обратную нахождению натурального логарифма- потенцирование, т.е. возвести число е (число Эйлера) в соответствующую степень.

Окончательный вид формулы доверительных интервалов для RR:

95%CI_RR= где е =2,718282

Несмотря на некоторую громоздкость этой формулы, а также и других формул, приведенных ниже, расчеты доверительных интервалов, требующих использования логарифмирования и потенцирования могут быть проведены с использованием калькулятора с функциями «ln» и «x^y» (на сегодняшний день калькуляторы многих моделей сотовых телефонов снабжены этими функциями). Также существует большое количество статистических программ выполняющих эти расчеты.

Атрибутивный риск

Синонимичные понятия — разница рисков, абсолютная разность рисков, добавочный риск, attributable risk.

Этот показатель выражает и частоту, и долю избыточной заболеваемости, обусловленной влиянием фактора риска не только в группе риска, а во всей популяции, в которой «рассеяны» представители группы риска.

Данный показатель основан на исключении случаев болезни, не связанных с изучаемым фактором. Предположим, что изучаемая причина болезни дополнительна и не единственна. В свою очередь этиологический фактор и другие неизвестные исследователям дополнительные причины (факторы риска) присутствуют и в основной, и контрольной группе. Для того чтобы определить количество случаев болезни в основной группе, связанных с изучаемым фактором риска (дополнительной причиной), необходимо исключить случаи, предположительно связанные с другими факторами. Так как в контрольной группе отсутствует изучаемый фактор риска, значит, все случаи болезни в данной группе связаны с другими факторами риска (рис. 4-7).

Рис. 4-7. Атрибутивный риск в основной группе.

Можно предположить, что эти же факторы с такой же частотой вызывают заболевания и в основной группе, т. к. их пагубное воздействие никто не исключал. Это происходит зачастую по причине их неизвестности или из-за неправильной организации исследования. Разница между инцидентностью в опытной группе и контрольной определяет число больных при воздействии изучаемого фактора риска.

Именно разница абсолютных рисков разных групп населения составляет атрибутивный (добавочный, избыточный) риск, т.е. дополнительный риск, порожденный действием предполагаемой причины и выраженный в той же частоте заболеваний, что и сравниваемые показатели

или AR= I_F+ - I_F-

Стандартное отклонение атрибутивного риска определяется по формуле:

При этом 95% доверительный для атрибутивного риска интервал рассчитывается как

Этиологическая доля

Этиологическая доля (доля добавочного риска, attributable fraction, etiological fraction — AF, EF). Данный показатель содержит ту же информацию, что и атрибутивный риск. Этиологическая доля указывает на удельный вес случаев заболевания от изучаемого фактора риска в общем количестве больных основной группы. Расчет проводят по формулам

или

Следует отметить что I_F+ (инцидентность в группе с наличием фактора риска) должна быть в одной размерности с AR.

Доверительные интервалы для этиологической доли могут быть получены из доверительных интервалов атрибутивного риска. В формулу для расчета этиологической доли подставляются верхние и нижние значения интервалов

Добавочный риск для популяции и процент добавочного риска для популяции

Особую значимость для здравоохранения имеют показатель, именуемый атрибутивным (добавочным) риском для популяции, или популяционным атрибутивным (добавочным)риском (population attributable risk-ARP, population attributable risk, PAR)

PAR = I_P-I_F-

где I_P — инцидентность в популяции в одной размерности с I_F-. (I_F- это инцидентность в группе, где фактор отсутствует)

Также большое значение имеет показатель добавочного риска для популяции выраженный в процентах от общего риска (PAR%). Данный показатель является аналогом этиологической доли, рассчитанным не для выборки (когорты), а для генеральной совокупности. Добавочный популяционный риск необходим для оценки риска возникновения предполагаемого исхода (болезни)при воздействии изучаемого фактора на популяцию. Атрибутивный риск для популяции отражает избыточную, возможно предотвратимую заболеваемость, которую связывают с действием определенного фактора. Именно поэтому знание ARP помогает органам здравоохранения определить приоритетные направления профилактики болезней и наиболее эффективно использовать имеющиеся ресурсы.

Формула расчета

где I_P — инцидентность в популяции в одной размерности с I_F-. (I_F- это инцидентность в группе, где фактор отсутствует)

Зная процент атрибутивного риска для популяции и показатель заболеваемости в популяции, можно с помощью пропорции рассчитать, сколько случаев болезни может быть предотвращено в популяции, если удастся полностью исключить влияние данного фактора.

Вероятность и шансы

Вероятность, используемая для выражения различных показателей, соответствует доле лиц обладающих некоторой характеристикой в определенной группе, например, возникновением болезни. Показатель инцидентности также можно рассматривать как разновидность вероятности. При этом вероятность отсутствия той же самой характеристики может быть рассчитана путем вычитания предыдущей вероятности из единицы (вероятность отсутствия события = 1 — вероятность события). В свою очередь шансы — это отношение этих двух вероятностей (отношение вероятности того, что событие произойдет к вероятности того, что оно не произойдет).

Шансы и вероятность отражают одну и ту же информацию, но по-разному ее выражают. Одно может быть легко преобразовано в другое с помощью двух простых формул:

Шансы события = (вероятность события) / (1 - вероятность события),

Вероятность события = (шансы события) /(1 + шансы события).

Доверительные интервалы к шансам события рассчитывают с помощью натуральных логарифмов (ln).

где а вероятность события, b – (1- вероятность события);

95% доверительный интервал рассчитывается по формуле:

95%CI _{ln(шансов)} =

При этом стандартное отклонение (SD) оценивается по формуле:

Если провести потенцирование для возврата от натурального логарифма шансов к просто шансам, то формула для расчета доверительных интервалов к шансам будет иметь следующий вид:

95%CI _шансов = где е ≈ 2,718282

Расчет доверительных интервалов для вероятности (например, для инцидентности) также может быть сделан с использованием натуральных логарифмов:

где а - вероятность события, b – (1- вероятность события)

Стандартное отклонение для ln(вероятности) оценивается по формуле:

95% доверительный интервал для ln(вероятности) определяется как:

95%CI _{ln(вероятности)} =

Проведя потенцирование значений доверительного 95% интервала натурального логарифма вероятности, получим формулу расчета 95% доверительного интервала к вероятности:

95%CI _{вероятности} = где е ≈ 2,718282

Отношение шансов

Отношение шансов (odds ratio — OR). Данный показатель указывает во сколько раз шанс заболеть в основной группе, больше шанса заболеть в контрольной группе.

Расчет отношения шансов:

Отношение шансов =

Формула расчета отношения шансов для таблицы «2x2»:

Приблизительные 95% доверительные интервалы к отношению шансов можно рассчитать по формуле

95% CI_OR = где е ≈ 2,718282

При этом SD (ln(OR)) -стандартное отклонение для натурального логарифма OR, для значений из таблицы «2x2» стандартное отклонение рассчитывается как:

Отношение шансов оценивают так же, как и относительный риск.

Величина отношения шансов равной единицы (OR= 1) указывает на отсутствие причинно-следственной связи изучаемого фактора и болезни. Если отношение шансов меньше единицы (OR < 1) возможно предположение о защитных свойствах изучаемого фактора. Величина OR > 1 указывает на возможную связь между болезнью и вредным действием изучаемого фактора.

В когортных исследованиях показатель отношение шансов — альтернатива относительному риску. Поэтому допустимо их равноценное использование. Отношение шансов можно рассматривать как аппроксимацию относительного риска. Количественно отношение шансов всегда показывает большие различия между группами, по сравнению с показателем относительного риска. Однако при редко, встречающихся болезнях (с низкой инцидентностью) т.е. когда значения а и с из таблицы «2×2» представлены единичными случаями, но при этом значения b и d - большие группы (например, если в каждой группе наблюдалось по 10000 человек), тогда b≈a+b и d≈c+d, следовательно, OR ≈ RR.

Анализ выживаемости

В проспективных когортных исследованиях, как мы уже упомянули нередко возникает ситуации, когда лица, включенные в когорту выбывают из-под наблюдения.

Наиболее типичный пример исследования такого рода — это изучение выживаемости в клинических когортных исследованиях, когда больных наблюдают от начала болезни до смерти. Обычно больных включают в исследование на всем его протяжении, поэтому оно не редко заканчивается до смерти последнего больного. Истинная продолжительность болезни выживших к концу исследования остается неизвестной. Кроме того, исследователь может потерять больного из виду до завершения исследования, если тот, к примеру, переехал в другой город. Наконец, больной может умереть по причине, не связанной с изучаемым заболеванием, например, погибнуть в результате несчастного случая. Во всех этих случаях длительность заболевания остается неизвестной, мы знаем только, что она превышает некоторый срок.

Кривая выживаемости задает вероятность пережить любой из моментов времени после некоторого начального события. Эту вероятность обычно называют просто выживаемостью. В примере, который мы сейчас разбираем, кривая выживаемости применяется для изучения продолжительности жизни. Однако кривыми такого рода можно описать продолжительность самых разнообразных процессов. Тогда в качестве исхода будет выступать не смерть, а другое интересующее нас событие, не всегда нежелательное. Например, можно изучать длительность инкубационного периода если известно время контакта с этиологическим фактором, длительность лечения какого-либо-заболевания до наступления ремиссии, эффективность лечения бесплодия или же эффективность контрацепции (исход в обоих случаях - наступление беременности), и т. д.

Рассмотрим кривую выживаемости, рассчитанную исходя из начального числа лиц в когорте.

Выживаемость S(t) — это вероятность прожить более t с момента начала наблюдения.

Выражается формулой:

Число лиц переживших момент t

S(t) =¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾

Начальное число лиц когорте

В качестве кривых выживаемости можно рассмотреть результаты наблюдения в исследовании организованном Ричардом Доллом и Бредфордом Хиллом по изучения влияния курения на здоровье человека (Когорта британских врачей) В исходной точке, соответствующей начальному моменту, например моменту рождения, выживаемость равна 1 (или 100% если выживаемость выражена в процентах). Затем кривая постепенно понижается и, начиная с некоторой точки, становится равной 0. Возраст, до которого доживает ровно половина совокупности, называется медианой выживаемости. В представленном примере разница между медианами выживаемости некурящих врачей и врачей курящих сигареты и составляет 10 лет.

Рис 4-8. Выживаемость продолжавших курить сигареты после 35 лет и не куривших в течении всей жизни среди британских врачей мужчин, родившихся в период с 1900 по 1930 гг, в процентах живых в течении каждых следующих десяти лет жизни

Рис. 4-9 Результаты наблюдения за гипотетической когортой пациентов

В тех случаях, когда имеет место выбывание (а это бывает почти всегда), мы не сможем воспользоваться этой формулой. Вместо этого поступим следующим образом. Для каждого момента времени, когда произошла хотя бы одна смерть, оценим вероятность пережить этот момент. Такой оценкой будет отношение числа переживших этот момент к числу наблюдавшихся к этому моменту. Тогда, согласно правилу умножения вероятностей, вероятность пережить некоторый момент времени для каждого вступившего в исследование будет равна произведению этих оценок от нулевого до данного момента. Рассмотрим эту процедуру более подробно на примере когорты из 10 гипотетических случаев.

Будем считать, что все члены данной коготры начали наблюдаться в момент времени t = 0, и от этого момента будем отсчитывать все сроки (рис.3-9). Расположим членов когорты по возрастанию длительности наблюдения (табл. 3-5) и укажем саму эту длительность в третьей колонке таблицы. В отношении каждого из выбывших нам известно, что они прожили более такого-то срока, а на сколько — неизвестно.

Таблица 3-5 Расчет кривой выживаемости по методу Каплана-Майера для гипотетической когорты из 10 человек.

(1) Код наблюдаемого	(2) Событие в определенный момент времени (умер или выбыл из-под наблюдения)	(3) t – момент времени от начала исследования (в месяцах)	(4) nt - Число живых на определенный момент времени	(5) dt- Число умерших в определенный момент времени	(6) Доля умерших определенный момент времени (Число умерших/ число живых на момент времени)	(7) f -доля выживших на тот же момент: (1 - доля умерших)	(8) Ŝ - кумулятивная доля выживших на определенный момент времени (Произведение всех f к данному моменту)
А	умер				0,10	0,90	0,90
Б	выбыл	более 4	-	-	-	-	-
В	умер				0,13	0,88	0,79
Г	умер				0,14	0,86	0,68
Д	выбыл	более 14	-	-	-	-	-
Е	умер				0,40	0,60	0,41
Ж	умер
З	выбыл	более 16	-	-	-	-	-
И	умер				0,50	0,50	0,20
К	умер

Первый из наблюдаемых (А) умер через 4 месяца. Наблюдались в это время все 10 членов когорты. Значит, вероятность умереть в 4 месяца — d₄/n₄ = 1/10 =0,1. Заносим это значение в колонку 6. Соответственно, вероятность не умереть в 4 месяца для тех, кто дожил до этого времени:

При этом и кумулятивная вероятность выживания (Ŝ) в этот момент составляет Ŝ (4)=0,9

После этого, один из членов когорты – Б выбыл из-под наблюдения. Через 10 месяцев снова умер один членов когорты - В. Наблюдалось к этому времени уже только 8 человек (1 умер в 4 месяца, 1 выбыл). Для доживших до 10 месяца наблюдения вероятность умереть в 10 часов — d₁₀ /п₁₀ = 1/8 = 0,125, а вероятность не умереть в этот период:

Теперь оценим кумулятивную вероятность, что пациент проживет более 10 часов, то есть Ŝ (10). Прожить более 10 месяцев — это значит не умереть в 4 месяца и не умереть в 10 месяцев. То есть, по правилу умножения вероятностей:

Ŝ (10) = f₄ × f₁₀ = 0,900 × 0,875 = 0,788

Следует отметить, что если бы мы рассчитали, если бы мы считали «долю выживших» способом, представленным выше, с учетом начального числа пациентов в общей группе, мы бы получили для S(10) оценку - 0,8, тогда как при использовании данного метода значение получилось меньшее- 0,79. При дальнейших расчетах, чем больше будет выбывших, тем больше будет и расхождение.

На 14 месяце снова умирает еще один наблюдавшихся- Г, вероятность умереть на этом сроке составляет - d₁₄/n₁₄ = 1/7 = 0,14

При этом:

Ŝ (14) = f ₄ × f ₁₀ × f_{1 4} = 0,900 × 0,875×0,857 = 0,675

На 16 месяце от начала исследования умерли сразу двое из наблюдавшихся - Е и Ж, а до этого срока выбыл из-под наблюдения выбыл Д. Таким образом в на момент 16 месяцев на момент смерти двух пациентов (Е и Ж) под наблюдением находилось только 5 человек из прежних 10 (трое умерли и двое выбыли). Вероятность умереть в 16 месяцев равна d₁₆/n₁₆ = 2/5 =0,400. Моментная выживаемость и кумулятивная выживаемость в 16 месяцев составляют:

Ŝ (16) = f ₄ × f ₁₀ × f_{1 4} × f_{1 6} = 0,900 × 0,875×0,857×0,600 = 0,405

Описанная процедура называется расчетом выживаемости моментным методом, или методом Каплана-Майера.

Математическое выражение моментного метода:

Ŝ(t) =

где d_t, — число умерших в момент t, п_t — число наблюдавшихся к моменту t, Π (большая греческая буква «пи») — символ произведения (также как Σ -символ суммы). В данной формуле Π означает, что надо перемножить значения (1 - d_t /n_t) для всех моментов времени наблюдения, когда произошла хотя бы одна смерть.

В табл. 4-5 расчет выживаемости моментным методом для представленной когорты приведен полностью. Теперь мы можем представить результаты исследования выживаемости пациентов в виде графика (рис. 3-10). Кумулятивная вероятность выживания представлена в процентах. Точки на графике соответствуют моментам, когда умер хотя бы один из наблюдавшихся. Эти точки обычно соединяют ступенчатой линией. В момент времени 0 выживаемость составляет 100%, затем постепенно снижается. В нашем примере кривая опускается до нуля, поскольку все наблюдавшиеся пациенты умерли. Однако если в изучаемой когорте остаются живые наблюдавшиеся - то кривая остается выше нуля.

Рисунок 4-10 Кривая выживаемости гипотетической когорты, построенная по методу Каплан-Майера по данным таблицы 4-5. Кривая представляет собой ступенчатую линию, каждой ступеньке соответствует момент смерти одного или нескольких пациентов из когорты.

Медиана выживаемости для кривых построенных методом Каплан-Майера.

Наиболее полная характеристика выживаемости — это кривая выживаемости, которую мы построили. В качестве обобщенного показатель, характеризующего выживаемость в виде одного числа. лучше всего тут подходит медиана, поскольку распределение по продолжительности жизни, как правило, асимметрично. Определение медианы выживаемости рассчитанной, исходя из начального числа лиц, включенных в когорту, было дано выше. Для выживаемости, рассчитанной с помощью моментного метода, медиана определяется как наименьшее время, за которое выживаемость достигает величины менее 0,5. (менее 50%)

Чтобы определить медиану выживаемости, нужно построить кривую выживаемости и посмотреть, где она впервые опускается ниже 50%. Например, на рис. 3-10 это медиана выживаемости составляет 16 мес. Если число умерших меньше половины числа наблюдаемых, то определить медиану будет невозможно.

В коготрных исследованиях анализ выживаемости предполагает сравнение кривых выживаемости, в группах, различающих по действию фактора риска. Использование статистических методов позволяет устранить влияние отдельных факторов, например различий по возрасту, полу индексу массы тела и др., с тем, чтобы в итоге различия в выживаемости (если они будут выявлены) можно было приписать только изучаемому фактору. Такую возможность предоставляет метод Кокса, называемый методом пропорциональных рисков (Cox proportional hazards model). Функция риска, представляет собою мгновенную вероятность смерти для живых в данный момент времени модель Кокса предполагает. что отношение рисков для двух сравниваемых субъектов остается постоянным во времени или пропорциональным, Относительный риск, вычисленный на основании оценок выживания называют отношением риском (hazard ratio).

Недостатки когортных исследований

Когортные исследования, как и любое другое исследование, имеет сильные и слабые стороны, определяющие область применения данных исследований. Известны ситуации, при которых когортные исследования не могут быть использованы. Например, при изучении редко встречающихся болезней проводить когортные исследования затруднительно. Возникает необходимость формировать когорту большой численности, чтобы появилась возможность встретить случаи редкого заболевания. Чем реже встречается болезнь, тем больше возрастает физическая невозможность создать необходимую когорту. Особенность когортного исследования такова, что исследователь ожидает исходы в группах, располагая данными по факторам риска. В этой ситуации наиболее целесообразно изучать воздействие на человека редких факторов риска, действие которых специалисты знают наверняка.

Другие существенные недостатки когортных исследований — их высокая стоимость и зачастую большая продолжительность, например, фрамингемское исследование длилось 46 лет.

Достоинства когортных исследований

• Возможность (и нередко единственная) получения достоверной информации об этиологии болезней, особенно в тех случаях, когда эксперимент невозможен.

• Единственный способ оценки показателей абсолютного, атрибутивного, относительного риска возникновения заболевания и оценки этиологической доли случаев, связанных с предполагаемым фактором риска.

• Возможность выявлять редко встречающиеся причины.

• Возможность одновременно выявлять несколько факторов риска одного или нескольких заболеваний.

• Достаточно высокая достоверность выводов, связанная с тем, что в когортных исследованиях гораздо легче избежать ошибок при формировании основных и контрольных групп, так как они создаются после выявления изучаемых эффектов (заболеваний, смертей и др.).

Часто возникающие ошибки в когортных исследованиях

Информационная ошибка при оценке исходов:

Если врач, который решает, развилась ли болезнь у конкретного участника исследования, знает, подвергался ли он тому или иному воздействию, и при этом ему также известно какая гипотеза проверяется в данном исследовании, он может сделать ошибочное суждение, относительно факта наличия или отсутствия болезни. Этой проблему можно решить, применяя метод «ослепления», то есть необходимо скрывать от врача, который делает оценку наличия болезни информацию о подверженности участников исследования тему или иным факторам риска.

Информационная ошибка, связанная с анализом документов

Такая ошибка может возникать в ретроспективных когортных исследованиях, если качество и степень доступной информации отличаются для людей подвергавшихся и не подвергавшихся определенному воздействию.

Ошибки из-за выхода из-под наблюдения (миграция) или отсутствия ответа на разосланные анкеты:

Особую проблему эта ситуация будет представлять в случае, если вероятность ухода из-под наблюдения или потеря возможности получать информацию от участников включенных в исследование будет неодинаковой среди лиц различающихся по значимым характеристикам. Например, если из-под наблюдения будут чаще выпадать лица, у которых развилось изучаемое заболевание, или же среди не ответивших на анкету, чаще буду встречаться лица, подверженные изучаемому фактору.

Ошибки при проведении анализа

Как и в любом другом типе исследований, если у специалиста, который анализируют данные, есть предвзятое мнение о полученных результатах, он может неумышленно внести ошибочные суждения в интерпретацию этих результатов.