Билет 13. 1. Зависимость действия лекарственных веществ от индивидуальных особенностей организма, пола, возраста

1. Зависимость действия лекарственных веществ от индивидуальных особенностей организма, пола, возраста. Примеры.

На разных людей одни и те же лекарственные препараты в одинаковых дозах могут действовать в разной степени. Различие в величине эффекта может быть связано с индивидуальными, генетически обусловленными особенностями. На некоторых лиц отдельные лекарственные препараты могут действовать необычным, несвойственным им образом. Так, противотуберкулезное средство изониазид примерно у 10—15% пациентов вызывает полиневриты, курареподобное средство дитилин действует обычно 5—10 мин, а у некоторых людей — 5—6 ч, противомалярийное средство примахин у ряда больных вызывает разрушение эритроцитов (гемолиз), перекись водорода при нанесении на раневую поверхность у некоторых пациентов не вспенивается и т. п.Такого рода необычные реакции на действие лекарственных средств обозначают термином «идиосинкразия» (idios — своеобразный; synkrasis — смешение). Как правило, идиосинкразия связана с генетической недостаточностью определенных ферментов.

Значение пола для действия лекарств. В отдельных случаях действие лекарственных веществ зависит от пола. Женщины более чувствительны к токсическому действию никотина, но менее чувствительны к токсическому действию алкоголя. Особенно повышается чувствительность женского организма к лекарствам в период беременности, лактации и климакса.

Детям лекарственные вещества назначают в меньших дозах по сравнению со взрослыми. Во-первых, это связано с тем, что у детей масса тела меньше, чем у взрослых. Во-вторых, ко многим фармакологическим веществам дети более чувствительны, чем взрослые. Особенно чувствительны дети к препаратам группы морфина — морфину, этилморфину, кодеину, а также к стрихнину, прозерину и некоторым другим препаратам, в связи с чем в первый период жизни ребенка эти препараты ему вообще не назначают, а если и назначают, то в значительно уменьшенных дозах.

С возрастом увеличивается масса тела и одновременно меняется чувствительность детского организма к лекарственным веществам, причем к различным веществам по-разному. Поэтому трудно дать общие рекомендации в отношении дозировки лекарственных веществ для детей. Для того чтобы определить терапевтическую дозу каждого ядовитого или сильнодействующего лекарственного вещества, следует пользоваться Государственной фармакопеей.

При назначении лекарственных веществ пожилым людям (старше 60 лет) учитывается их различная чувствительность к разным группам лекарственных средств. «Дозы препаратов, угнетающих центральную нервную систему (снотворные, нейролептические средства, препараты группы морфина, бромиды), а также сердечных гликозидов, мочегонных средств уменьшают до 1/2 дозы взрослого. Дозы других сильнодействующих и ядовитых лекарственных средств составляют 2/3 дозы взрослого. Дозы антибиотиков, сульфаниламидов и витаминов обычно равны дозам взрослых».

2. Слабительные средства

Классификация по механизму действия:

1. Осмотические:

a) Солевые:

~ Магния сульфат

~ Глауберова соль (соль карловарская искусственная – смесь солей)

Повышают осмотическое давление, задерживают соль, воды à повышается объем содержимого кишечника à растяжение кишки à рефлекторная стимуляция перистальтики кишечника. Через 1-3ч, используется однократно (например, при остром отравлении, противоглистное, паралич паразитов).

b) Лактулоза (Порталак) – дисахарид, неперевариваемый углевод. Не всасывается в кишечнике. Под влияние микроорганизмов толстого кишечника расщепляется до органических кислот à повышается осмотическое давление просвета кишечника.

c) Форлакс (Макрогол) – высокомолекулярное вещество, длиннолинейные полимеры полимеры (с помощью водородных связей удерживают молекулы воды) à повышается осмотическое давление и объем содержащейся в кишечнике жидкости, повышает перистальтику. Действие через 24-48ч.

2. Контактные:

· Фенолфталеин (Пурген)

· Бисакодил

· Изафенин

· Гутталакс

· Касторовое масло

Механизм: раздражает хеморецепторы кишечника, воздействует на слизистую à раздражение рецепторов, снижается образование электролитов воды.

· Растительные содержащие антрагликозиды:

~ Корень корневище ревеня

~ Кора крушины

~ Листья сенны

3. Химически инертные:

o Вазелиновое масло (парафиновое)

o Миндальное

o Оливковое

Классификация по преимущественной локализации действия:

1) На протяжении всего кишечника – при острых запорах и для лечения отравлений – солевые, масло касторовое

2) Только на толстый сегмент – при хронических запорах – антрагликозиды, фенолфталеин, изафенин, порталак

Нельзя назначать долго, без контроля. Могут вызвать побочные эффекты (ССС). И Нельзя при кишечной непроходимосте, симптоме – острый живот.

3. Антимикробные средства (АМ)

Условное деление АМ:

· Антисептики – уничтожающие возбудителя на поверхности тела;

· Дезинфицирующие – уничтожающие возбудителя в окружающей среде;

· Химиотерапевтические – способствуют уничтожение в организме человека (есть определенный спектр действия, низкая токсичность);

Химиотерапевтические средства. Синтетические:

§ Сульфаниламидные средства

§ Нитрофураны

§ 8-оксихинолины

§ Нитроимидазолы

§ Фторхинолоны

Антибиотики

Специфические свойства химиотерапевтических средств:

o Мишень действия не в тканях человека, а в клетках микроорганизма;

o Активность не является постоянной, формируется лекарственная устойчивость (резистентность);

Общие принципы химиотерапии (повышение аффективности, уменьшение резистентности):

1. Строгое обоснование показаний.

2. Назначение в соответствии:

ü С возрастом. Аминогликозиды, тетрациклин, левомицетин – противопоказаны в детском возрасте.

ü Состоянием больного (переносимость, сопутствующая патология).

ü Чувствительностью возбудителей (бактериологически и клинически).

Выбор по клинической картине:

A. Рожистое воспаление, ангина, скарлатина – стрептококки;

B. Абсцесс мягких тканей, гнойный мастит, карбункулы, фурункулы – стафилококки;

C. Пиелонефрит – кишечная палочка и другие Гр- м/о;

D. Пневмония – пневмококк, гемофильная палочка, микоплазмы;

E. В стационаре – золотистый, стафилококк, клебсиеллы, синегнойная палочка;

Если неизвестен возбудитель – антибиотики широкого спектра действия.

3. Раннее начало.

4. Оптимальная доза (иногда ударная – сульфаниламиды).

ХТ (химиотерапевтический) индекс = LD50\ED50 (эффективная доза).Должен быть хотя бы 3 и выше – безопасный, если меньший – то недостаточно безопасен.

5. Путь (всасывание в ЖКТ, ГЭБ, локализация инфекции) и кратность введения.

6. Оптимальный курс введения (7-14 дней).

7. Оценка эффективности.

8. Правильное комбинирование.

9. Не допускать свободной продажи в аптечной сети!

Хинолоны.

1. Нефторированные (старые):

~ Налидиксовая кислота (Неграм, невиграмон).

~ Оксолиниевая кислота (Грамурин).

~ Пипемидиевая кислота (Палин) – при инфекция мочевыводящих путей, в урологии.

Фторхинолоны (спектр широкий):

1. Поколение (преимущественно Гр-):

· Норфлоксацин (Нолицин)

· Офлоксацин (Таривид)

· Пефлоксацин (Абактал)

· Ципрофлоксацин (Ципролет, Ципробай)

· Ломефлоксацин (Максаквин)

Гр-: кишечная палочка, гемофильная, синегноная, протей, шигеллы, сальмонеллы, гонококки, менингококки, клебсиеллы, микоплазмы, хламидии.

Также в меньшей степени активный в отношении Гр+ кокков (стафилококк), кроме MRSA (метицилин резистентный штаммы стафилакоккус ауреус – возбудитель госпитальной инфекции, устойчив ко многим антибиотикам).

2. Поколение (респираторные):

· Левофлоксацин (Таваник)

· Спарфлоксацин (Загам, Спарфло)

У них выше тропность к легочной ткани, выше биодоступность, пролонгированное действие. Более активны против пневмококков, хламидий, микоплазм – вызывающие инфекции дыхательных путей.

3. Поколение (респираторно-анаэробные):

· Моксифлоксацин (Авелокс)

· Гемифлоксацин

Механизм действия фторхинолонов:

Ингибируют ДНК-гиразу (топоизомеразу II) – суперспирализация ДНК à угнетение синтеза ДНК микробной клетки. Кроемее того ингибирует топоизомеразу IV (размыкание колец ДНК при деление клеток à бактерицидный характер действия.

Особенности:

~ Хорошо всасываются внутрь;

~ Действие на вне- и внутриклеточные микроорганизмы (хламидии, микоплазмы);

~ Проникают в различные органы и ткани: почки, легкие, кости простату…;

~ Постантибиотический эффект;

~ Противотуберкулезная активность (лево-, ломе-, офло-, спар-, ципрофлоксацин);

Общие показания:

¾ Инфекция МВП (мочевыводыщящие пути);

¾ Инфекции ЖКТ, ДПК, костей, кожи и мягких тканей, суставов;

¾ Гонорея;

¾ Сепсис;

¾ Инфекции глаз, отиты (местно);

Побочные эффекты:

o Бессонница, тремор, судороги

o Лейкопения, тромбоцитопения (1 поколение)

o Тормозят развитие хрящевой ткани (артропатии), артралгия, миалгия

o Тендинит (воспаление сухожилий)

o Диспепсия, аллергия (фотодерматит)

o Резистентность – медленно!

Противопоказания: дети до 18 лет, беременность, кормление грудью.

Ø Ципрофлоксацин – 2 раза в стуик, внутрь, внутривенно, местно. Высокая антистафилококковая и антисинегнойная актвиность, противотуберкулезная активность (резерв). Проникает ГЭБ.

Ø Пефлоксацин – 2 раза в сутки, вн., в/в. Хорошо проникает через ГЭБ, +при менингите, низки антисинегнойный эффект.

Ø Норфлоксацин – вн., 2 раза в сутки, местно. Очень эффективен при заболеваниях мочевых путей, простата, ЖКТ, но всасывается хуже относительно предыдущих препаратов. И является метаболитом пефлоксацина.

Ø Ломефлоксацин – внутрь, 1 раз в сутки, местно, против/tbc активность, часто фотодерматиты.

Ø Офлоксацин – вн., в/в, в раза в сутки. высоко активен в отношении хламидий, ГР+. В целом эффект против синегнойной палочки выше, п/tbc, проникает ГЭБ,

Ø Левофлоксацин – вн, в/в, 1 раз с туки. Высокая активность в отноешии пневмококков (2-4р/д), хламидий, антисинегнойный эффект, и является самым безопасным, в основном используется при и ИДП.

Ø Моксифлоксацин – 1р/сут., вн., в\в. Активен в отношении MRSA!, в оношении анаэробов, хламидий, микоплазм, но менее активен к синегнойной палочке. Используется при ИДП, кожи мягких тканй, острых синуситах.

Производные 5-нитроимидазола:

· Метронидазол – таблетки, раствор для инфузий, свечи

· Тинидазол

· Орнидазол

· Ниморазол

Механизм действия:

¾ ДНК-тропные ЛС с избирательным действие в отношении МО, имеющих ферментные системы (нитроредуктазы), которые способны восстанавливать нитрогруппу.

¾ После проникновения в МК 5-НИМЗ под влиянием клеточных редуктаз превращаются в высокотоксичные метаболиты

¾ Активные восстановленные формы нарушают репликацию ДНК, синтез НК, белка в МК, ингибируют тканевое дыхание.

Спектр действия и показания к применению:

· Простейшие (трихомонады, лямблии, амебы): трихомониаз, лямблиоз, амебиаз;

· Анаэробы (бактероиды, клостридии): перитонит, абсцессы, пневмония, эмпиемы плевры, менингит, инфекции кожи, костей; сепсис, эндокардит, псевдомембранозный колит, профилактивка осложнений перед и после операции на кишечнике;

· Helicobacter pylori: ЯБЖ и 12-пк, ассоциированная с H/Pylori (+амоксициллин и др.)

Хеликоцин = Метронидазол + Амоксициллин

Особенности метронидазола:

¾ Бактерицидное действие

¾ Постантибиотический эффект

¾ Устойчивость м/о (H.Pylori)

¾ Тетурамоподобное действие – это непереносимость этилового спирта (тетурам или антавус – им лечат алкаголизм)

Побочные эффекты:

o Тошнота, рвота, диарея, анорексия, металлический привкус во рту, боль в эпигастрии;

o Головная боль, головокружение, повышенная возбудимость, нарушение сна;

o Ощущение жжения в мочеиспускательном канале, кандидоз влагалища;

o Аллергические реакции, артралгии, лейкопения;

o Красно-коричневое окрашивание мочи;

Билет 14

1. Зависимость действия лекарственных веществ от физико-химических свойств и лекарственной формы, примеры. Виды лекарственных форм.

Действие лекарственных веществ может зависеть от их физических и физико-химических свойств: растворимости в воде, жирах, летучести, степени раздробленности, степени электролитической диссоциации и т. д. Так, неполярные, липофильные (хорошо растворимые в жирах) соединения легко всасываются в желудочно-кишечном тракте и способны оказывать резорбтивное действие. Наоборот, большинство полярных (несущих электрические заряды) веществ плохо всасывается в желудке и кишечнике и поэтому при назначении внутрь малоэффективно. В качестве примера зависимости фармакологического действия от степени электролитической диссоциации веществ можно привести различия в биологической активности кислот. Например, растворы серной (H₂S0₄) и уксусной (СН₃СООН) кислот одинаковой нормальности обладают разной степенью электролитической диссоциации и в связи с этим различной биологической активностью: серная кислота лучше диссоциирует и обладает более сильным раздражающим действием.

В медицинской практике лекарственные средства назначают в виде определенных лекарственных форм (растворы, таблетки, свечи, мази и т.п.), что может существенно отражаться на действия активного вещества. В последнее время разработаны новые лекарственные формы (микрокапсулы, микродраже и др.), которые обеспечивают равномерный и длительный терапевтический эффект. Например, сустак является микрокапсульованою формой нитроглицерина, которая способствует удлинению его эффекта. Защитные оболочки, которые используют для изготовления этих форм, подобраны таким образом, чтобы активное вещество вивильнювалася в различных участках пищеварительного тракта. Такие лекарственные формы маскируют неприятный вкус лекарственного вещества, обеспечивают надлежащую продолжительность эффекта, возможность сочетания несовместимых компонентов, сохранения их стабильности при чувствительности к влаге, света и других факторов.Между лекарственными веществами и основами таких лекарственных форм, как мази, пасты, суппозитории и т.д., существуют сложные взаимосвязи. В некоторых случаях основа теряет свою индиферентнисть и превращается в важную составную часть лекарственной формы, что в значительной мере определяет эффект лекарственного средства. Например, силиконы, по сравнению с другими мазевимы основами, лучше сохраняют активность пенициллина, а салициловая кислота обладает большей кератолитичну действие и лучше транспортируется при использовании гидрофильные-эмульсионной основ.

Различают дозированные и недозированные лекарственные формы:

§ Дозированные: Капсулы, Таблетки

§ Недозированные: Гель, Мазь, Сироп, Экстракт, Эликсир, Эмульсия, Лекарственный карандаш, Отвар

§ Смешанного типа: Пластырь (может быть как дозированной, так и не дозированной лекарственной формой)

По агрегатному состоянию

§ Твердые: Таблетки, Порошки, Капсулы, Драже, Гранулы, Карамели, Лекарственный карандаш

§ Мягкие: Мази, Кремы, Пасты, Гели, ТТС, Суппозитории

§ Жидкие: Растворы, Настойки, Суспензии, Эмульсии, Капли, Сиропы

§ Газообразные: Аэрозоли

2. Бронхолитики

СБО (синдром бронхиальной обструкции):

· Аллергические заболевания (астматический бронхит, БА);

· ХОБЛ;

· Инфекционно-воспалительные заболевания (бронхит, пневмония, ОРВИ);

· Пороки развития бронхолегочной системы;

· Опухоли трахеи и бронхов, инородные тела;

Основные патофизиологические механизмы нарушения проводимости бронхов:

o Спазм гладких мышц;

o Отек слизистой оболочки;

o Увеличение секреции бронхов, и снижение выделения секрета – мукостаз (снижение мукоцилиарного клиренса);

o Экспираторный коллапс мелких бронхов со снижением их эластичности;

Классификация

1. Адреномиметики

2. М-ХБ

3. Миотропные (метилксантины)

+ противовоспалительное действие:

4. Влияющие на систему лейкотриенов (см.НПВС)

a) Ингибиторы 5-липоксигеназы

b) Блокаторы лейкотриеновых рецепторов

5. Стабилизаторы мембран тучных клеток

6. Глюкокортикоиды

Адреномиметики:

§ Эффект за счет стимуляции β₂ – АР

+ стабилизируют мембраны тучных клеток

+ усиливают мукоцилиарный клиренс

Αβ Адреналин – купирование приступа

(а1 – снижение отечности)

Β1β2 Изадрин, Орципреналин (Астмопент) – (кардиотоксичность!)

§ Β2 – АМ короткого действия (4-6ч.)

Сальбутамол, Фенотерол

Для купирования приступа

§ В2 – АМ длительного действия (12ч.)

Для провилактики

Сальмотерол, Формотерол

Недостатки:

~ Тремор, тахикардия (чаще таблетки!)

~ Синдром «запирания» - отечность подслизистого слоя

Комбинированные препараты:

В2 – АМ длительного действия + ГКС

· Симбикорт = Формотерол + Будесонид

· Секретид = Сальмотерол + Флутиказон

Побочные эффекты: кандидоз слизистой рта, охриплость голоса.

С возрастом количесвто холинорецепторов не уменьшается, а адренорецепторов уменьшается.

М-ХБ:

· Ипратропия бромид (Атровент) 4-6часов

· Тиотропия бромид (Спирива) 24часа

· Ипратропия бромид + Фенотерол = Беродуал

Особенности действия:

~ Эффект менее выражен, чем у β2 – АМ

~ Мало всасываются, нет системного действия

Показания: ХОБЛ, Астма физического усилия, Профилактика ночных приступов.

Метилксантины:

1. Диметилксантины (пурины) à более выражен периферический эффект.

Теофиллин, Аминофиллин (Эуфиллин) = теофиллин + этилендиамин

2. Пролонгированные:

Теотард (2р/сут), Теопэк, Теолонг, Эуфилонг (1раз)

Механизм действия:

1. Фосфодиэстеразный (ФДЭ): накопление ФДЭ à накопление цАМФ à увеличение количества Са – АТФазы àуменьшение количества цитСа2⁺

2. Блокада А1-рецепторов аденозина (повышение количества цАМФ)

3. Уменьшение ФДЭ в тучных клетках à повышение цАМФ à угнетение секреции гистамина, ЛТ

4. Также повышает высвобождения из надпочечников адреналина и гидрокортизола à стимуляция миокарда, бронхолитическое действие

Эффекты эуфиллина:

~ Бронхорасширяющий – умеренный

~ Повышение МЦК (мукоцилиарный центр), стимуляция ДЦ, ЦНС

~ Снижает давление в МКК (малый круг кровообращения) à уменьшение риска отека легких

~ Снижает агрегацию тромбоцитов

~ Диуретический

~ Стимулирует миокард à повышается потребность в кислороде, противопоказан при ИМ, стенокардии, аритмии

Вводить можно внутрь, в\м, в\в.

Побочные эффекты:

§ Малая терапевтическая широта! – очень легко препарат передозировать

§ Биотрансформация не рпедсказуема, зависит на фоне какого препарата принимается, курит ли человек или нет

§ Возбуждение, бессонница, судороги

§ Аритмия

§ Снижение АД (в/в)

§ Раздражающее действие (тошнота, рвота)

§ Головная боль

Показания ограничены, можно использовать для купирования приступа БА, и при легочной гипертензии.

Ингибиторы 5-липооксигеназы:

· Зилеутон:

~ уменьшает синтез лейкотриенов (ЛТ)

~ играют роль в патогенезе БА

~ LTC4, LTD4, LTE4 – синтез тучными клетками, эозинофилами

~ В 100 раз активнее гистамина

Особенности: назначается 4 раза в сутки.

~ Бронхорасширяющее + противовоспалительное действие

~ Пероральное введение

~ Применение: БА (профилактика, лечение)

~ Побочные эффекты: миалгия, лихорадка, головная боль, утомляемость, диспепсия.

Блокаторы лейтриеновых рецепторов:

Зафирлукаст (2 раза в сутки) – блок LTD4, LTE4; медленное развитие эффекта; прием натощак.

Для профилактики приступов и поддерживающей терапии (ПТ) при БА (в том числе как срдество 1 линии при неэффективности β-АМ).

Побочные эффекты: гастрит, фарингит, миалгия, артралгия.

Не рекомендуется пациентам с нарушения функции печени (повышается актичность сывороточных трансаминаз), угнетение изофермента CYP2С9 (+варфарин – кровотечение).

Монтелукаст - блок LTD4. Не ингибирует микрососмальные ферменты печени (может их индуцировать, активировать); действие не зависит от приема пищи.

Применение: профилактика и длительное лечении БА. Можно использовать при сезонном, постоянном аллергологическом рините.

3. Полусинтетические пенициллины

a) Антистафилококковые: Оксациллин, Клоксациллин, Флуклоксациллин (учстойчивы к действию пенициллиназы).

b) С расширенным спектром активности – аминопенициллины: Ампициллин (применяют только парентерально, перорально нет смысла, потому что низкая БД) и Амоксициллин (выше БД, поэтому широко per os, и активность в отношении H.Pylori! – применяют в антихеликобактерной терапии).

С расширенным спектром действия:

§ Дополнительно Гр- бактерии: кишечная палочка, индолотрицательные виды протея, сальмонеллы, шигеллы, гемофильная палочка, энтерококки, листерии.

§ Разрушаются стафилококковой пенициллиназой, не решают проблему госпитальной инфекции! Не активны против Гр- возбудителей нозокомиальных инфекций: синегнойная палочка, клебсиеллы.

c) Снтисинегнойные пенициллины:

~ Карбоксипенициллины: Карбенициллин, тикарциллин, Карфециллин.

~ Уреидопенициллин: Азлоциллин, Пиперациллин.

Высокая активность Гр-неспорообразующие анаэробы (бактероиды), менее – Гр+ кокки.

Разрушаются стафилококковой пенциллиназой.

Основное показание – синегнойная инфекция.

d) Ингибиторы β-лактамаз:

o Клавулановая кислота

o Сульбактам

o Тазобактам

В комбинации с антибиотиками! Результат комбинации с клавулановой кислотой – расширении спектра.

e) Ингибиторозащищенные антибиотики – защищены от разрушения фермантами:

o Амоксиклав – Амоксициллин\ Аугментит, Клавуланат – внутрь и в/в.

o Уназин, Сулациллин – Ампициллин\сульбактам (внутрь и парентерально(!)).

o Тиментин – Тикарциллин\клавуланат (+синегнойная палочка – тяжелые внебольничные и нозокомиальные инфекции МВП, кожи и мягких тканей) – только в\в.

o Тазоцин – Пиперациллин\тазобактам – в\в, хароктеристики как у тиметина. Монотерапия с сепсисом – достаточный спектр действия для хорошего эффекта.

Комбинированные пенициллины: Ампиокс = Ампициллин + Оксациллин – устаревший, внутрь не эффективен, можно выписать только если нужно выписать препарат состоящий из 2 полусинтетических пенициллинов.