Генотип - сбалансированная система взаимодействующих генов. Наследование признаков у человека по типу эпистатического взаимодействия

Закономерности расщепления, установленные Г. Менделем отражают способность генов к стабильному самовоспроизведению и способность к фенотипическому проявлению. Из экспериментальных исследований Г. Менделя также следует относительно независимое проявление действия генов. Исходя из этого, может сложиться впечатление, что существует до­вольно прочная связь между геном и признаком, что генотип слагается из суммы независимо действующих генов, а фенотип - механическая сово­купность отдельных признаков. Однако на самом деле генотип - это сис­тема взаимодействующих генов. Точнее, взаимодействие не самих генов, а образуемых на основе генетической информации генных продуктов (РНК, а затем белков). Синтезируемые в клетках организма белки, образуя струк­туры или управляя процессами метаболизма, играют важную роль в про­цессах формирования фенотипа. Таким образом, любой организм пред­ставляет собой сложную систему взаимодействующих генов. Эта целост­ность возникла исторически в процессе эволюции вида и выражается в тесном взаимодействии друг с другом отдельных ее компонентов - генов. Эти взаимодействия могут быть связаны как с аллельными, так и с неал­лельными генами. Между аллельными генами существуют взаимодействия следующих типов:

- полное доминирование

- неполное доминирование

- кодоминирование

- сверхдоминирование

- межаллельная комплементация

При взаимодействии аллельных генов по типу полного доминирова­ния гомо - и гетерозиготы по фенотипу не отличаются, так как доминант­ный ген полностью подавляет действие рецессивного гена. Именно такой тип взаимодействия имеет место во всех законах Г. Менделя.

У человека по типу полного доминирования передаются такие заболе­вания как астигматизм (нерезкое, размытое изображение предмета); ката­ракта (помутнение хрусталика); некоторые формы шизофрении и др. Объяснить механизм полного доминирования, как правило, непросто, но в ряде случаев, он представляется следующим образом.

Рецессивный ген может появиться в результате мутации и измененный участок ДНК либо не кодирует белок, либо кодирует белок, лишенный ак­тивности, что приводит к нарушению экспрессии рецессивного гена. У особи, гомозиготной по рецессивному аллелю, соответствующий белок не образуется, поэтому обычная экспрессия данного признака невозможна. В ряде случаев рецессивный ген не влияет на жизнеспособность и плодови­тость (альбинизм, глухота и т. д.), но если белок необходим для жизни данного организма, то мутантный ген является в том случае летальным.

Доминантные летальные аллели существуют в генофондах популяций многих видов, но в большинстве случаев они элиминируются, так как вы­зывают гибель имеющего его организма. Рецессивные летальные гены не проявляются у гетерозиготного организма, вследствие чего они могут пе­редаваться следующим поколениям и довольно широко распространяться в популяции. Человек, в среднем гетерозиготен по 30 летальным рецессив­ным генам. Это объясняет тот факт, что среди потомков от близкородст­венных браков наблюдают высокую частоту летальных наследственных признаков.

При взаимодействии генов по типу неполного доминирования гомо- и гетерозиготные формы различаются по фенотипу, так как в этом случае доминантный ген неполностью подавляет рецессивный ген. Неполное до­минирование объясняется тем, что один ген из пары аллелей не обеспечи­вает образование белкового продукта в достаточном количестве для нор­мального проявления признака. Явление неполного доминирования откры­то Г. Менделем при наследовании окраски лепестков венчика ночной кра­савицы. При скрещивании растений с красными цветками (АА) и растений с белыми (аа) гибриды F₁ имеют розовые цветы (Аа), а в F₂, расщепление по генотипу и фенотипу одинаковое - 1:2:1.

У человека по типу неполного доминирования наследуется серповидно-клеточная анемия. При этом у гомозигот развивается тяжелая форма анемии, и они погибают в раннем детском возрасте. Это объясняется при­сутствием в эритроцитах аномального гемоглобина, обусловленного тем, что под контролем мутантного гена синтезируется полипептидная цепь, в которой аминокислота глутамин в цепи β заменена валином. Такой аномальный гемоглобин плохо связывает кислород. Следует отметить, что, ген серповидно-клеточности обладает плейотропным действием. Общее число носителей этого гена в мире превышает 50 млн. человек. Особенно широко носительство в Африке (в некоторых районах тропического пояса до 40%), что объясняется контротбором этого сублетального гена «защищающего» людей от малярии. Часто ген HbS встречается в Греции, Турции, Индии, Азербайджане. На характер доминирования гена большое влияние оказывает среда, так в условиях высокогорья, подводных работ (и при других условиях дефицита кислорода) может развиться острая анемия.

По типу неполного доминирования наследуется акаталазии (стоматит рецидивирующий). При этом типе наследования у гомозигот (аа) в тканях и крови отсутствует фермент каталаза, а у гетерозигот активность ее снижена. Каталаза разрушает перекись водорода, образующуюся в процессе обмена микробной флоры слизистой ротовой полости. В тяжелых случаях акаталазии развивается гангрена альвеол, выпадение зубов. У детей описаны язвенные тонзиллиты. В постпубертатный период клинические проявления значительно уменьшаются.

Кодоминирование как вид межаллельного взаимодействия генов имеет место при наследовании IV группы крови. Гены, отвечающие за группы крови - i, J^A, J^B занимают идентичные локусы в пределах гомологичных хромосом, а так как в зиготе могут присутствовать два аллеля из трех, возможно несколько комбинаций, детерминирующих четыре фенотипа - I, II, III и IV группы крови. При этом лица с 4-ой группой крови имеют только один генотип - J^AJ^B, то есть гетерозиготы с двумя доминантными генами. Эритроциты таких индивидуумов имеют оба поверхностных антигена – А и В и взаимодействие этих белков дает новый фенотип. Среди населения стран Европы IV группа крови встречается в 3% случаев.

Принцип наследования групп крови используется в судебной практике с целью определения возможности или исключения отцовства.

Сверхдоминирование заключается в том, что доминантный аллель в гетерозиготном состоянии иногда имеет более сильное проявление, нежели в гомозиготном. Так у дрозофилы известна рецессивная летальная мутация, гетерозиготы по которой обладают большей жизнеспособностью, чем гомозиготы дикого типа. Явление гибридной силы - гетерозиса, так широко используемое в селекции, многие ученые объясняют взаимодействием аллельных генов по типу сверхдоминирования.

В настоящее время имеется достаточно указаний на то, что основой для приспособленности является способность генного комплекса подавлять нежелательные проявления мутантных генов в виде снижения жизнедеятельности и фертильности. Гены, обеспечивающие такое подавление, называются генами — модификаторами. Они «встроены» в генотип благодаря естественному отбору. Примером подавления гена остальным генотипом является пенетрантность, при которой фенотипическое проявление может отсутствовать. Так, подагры у женщин нет, у мужчин же она проявляется в 20 %; шизофрения (при доминантном типе наследования) у гомозигот (АА) имеет пенетрантность 100 %, у гетерозигот 20 %; отосклероз -30 % и т.д.

К этому же явлению относится и изменчивая экспрессивность гена. Так при синдроме брахидактилии могут присутствовать не все симптомы. Следовательно, развитие того или иного признака связано с действием генов - модификаторов. Следует отметить, что при всех перечисленных выше взаимодействиях аллельных генов (полное, неполное доминирование, кодоминирование, сверхдоминирование и межаллельная комплементация) фенотипические проявления во всех соматических клетках одинаковое. А при такой форме взаимодействия, как аллельное исключение в части клеток активен один аллель, а в других клетках работает альтернативный ген. Следовательно, в данном случае при одинаковых генотипах соматических клеток, фенотипическое проявление у них различное. Известным примером является генетическая инактивация одной из Х-хромосом в клетках женского организма. В мировой литературе описаны лишь единичные случаи заболевания женщин гемофилией. Вместе с тем гетерозиготные матери (Х^НХ^h) - носители аллеля гемофилии передают его половине своих дочерей, которые нормальный аллель (Х^H) получают с хромосомой отца. Таким образом, всегда остаются клетки, которые несут нормальный аллель синтеза антигемофилического фактора в активном состоянии. Это явление в генетике называется гинандроморфизмом или естественным мозаицизмом.

К взаимодействию неаллельных генов относится и «эффект положения» когда на выражение гена влияют его положение в хромосоме или природа соседних генов. Эффект положения служит частным случаем различных межгенных взаимодействий, заключающихся в модулировании функции генов другими генами.

К этому типу межгенного взаимодействия относится эпистаз. При эпистазе модулирующее действие заключается в подавлении одними генами функции других генов. Если ингибиторным эффектом обладает доминантный ген - эпистаз доминантный, а если рецессивный, то называется гипостазом или криптомерией. Примером доминантного эпистаза является наследование окраски оперения у кур породы плимутрок. В первом поколении несмотря на присутствие доминантного гена обусловливающего синтез меланина все потомство оказывается белой окраски, а во втором поколении наблюдается отклонение от классического менделевского расщепления - (3:1)² и составляет оно 13:3.

К рецессивному эпистазу относится так называемый бомбейский фе­номен - необычное наследование антигенов системы групп крови АВО. Синтез антигенов контролируется аллельными генами - J^A; J^B и J^O, при этом гены J^A и J^B являются кодоминантными. Активность аллелей J^A и J^B блокируется редким рецессивным аллелем - f в гомозиготном состоянии, в результате чего доминантные признаки не проявляются:

Фенотипический радикал: Фенотип:

J^AJ^BF- IV группа

J^AJ^Bff- (гипостаз) I группа

J^A - F - II группа

J^A - ff- (гипостаз) I группа

J^B - F - III группа

J^B - ff - (гипостаз) I группа

Другим типом взаимодействия неаллельных генов является комплементарность. Она заключается в том, что развитие признака требует на­личия в генотипе доминантных аллелей двух определенных генов. Класси­ческим примером комплементарного взаимодействия генов является на­следование окраски лепестков венчика цветов душистого горошка. При скрещивании цветов белой окраски у потомства появляется новый признак - лепестки венчика красной окраски, а во втором поколении расщепление составляет 9 красных к 7 белым. При комплементарном взаимодействии генов наблюдается отклонение от закона независимого наследования.

У человека комплементарным действием обладают гены пигментации волос:

m₁ - значительное количество меланина

m₂ - среднее количество меланина

m₃ - малое количество меланина

R - красный пигмент

r - отсутствие пигмента.

Сочетание аллелей указанных генов дают весь спектр окрасок волос. При этом степень доминирования следующая: m₁>m₂ >R>m₁>r

Генотипы: Фенотип:

m₁m₁RR брюнет (с глянцем)

m₁m₁Rr брюнет (лоснящиеся волосы)

m₁m₁rr брюнет

m₁m₂RR темный шатен

m₁m₃rr шатен

m₂m₂Rr каштановый

m₂m₂RR темно-рыжий

m₂m₃RR темно-рыжий

m₃m₃RR ярко-рыжий

m₃m₃Rr блондин с рыжеватым оттенком

m₃m₃rr блондин

Другим примером комплементарного взаимодействия является про­дукция клетками человека противовирусного вещества - интерферона. Его синтез зависит от присутствия в генотипе двух доминантных генов из раз­ных аллельных пар:

Фенотипический радикал: Фенотип:

А-В - интерферон синтезируется

ааВ - интерферон не синтезируется

А-вв интерферон не синтезируется

аавв интерферон не синтезируется

Наследование нормального гемоглобина зависит от 4-х доминантных генов из разных аллельных пар. Только при фенотипическом радикале А-В-С-Д- гемоглобин связывается с O₂ (оксигемоглобин) и с СO₂ (карбоксн-гемоглобнн). При всех других сочетаниях генов как-то:

A-B-C-dd гемоглобин аномальный

A-B-ccdd гемоглобин аномальный

A-bbccdd гемоглобин аномальный

aabbccdd гемоглобин аномальный.

В некоторых случаях степень фенотипического проявления зависит от количества доминантных генов, детерминирующих количественный при­знак. Принцип наследования некоторых признаков известен как принцип Нильсона-Эле: чем больше доминантных генов в генотипе, тем признак выраженее. Классический пример кумулятивной полимерии - наследо­вание окраски семян пшеницы. При этом интенсивность окраски зависит от количества доминантных генов: в первом поколении окраска семян ро­зовая, а во втором поколении расщепление составляет 1:4:6:4:1.

У человека по типу количественной полимерии наследуется рост» вес, цвет кожи, артериальное давление, умственные способности. Так, если принять, что степень пигментации кожи определяется двумя парами несцепленных генов (на самом деле их гораздо больше), то, условно, людей по этому признаку можно разделить на пять фенотипов:

ААВВ - негры

ААВв или АаВВ - темные мулаты

АаВв, ааВВ или ААвв - средние мулаты

Аавв, ааВв - светлые мулаты

аавв - белые

Таким образом, накопление определенных аллелей в генотипе может вести к изменению выраженности признаков. Явление количественной по­лимерии широко распространено в природе и имеет важную роль в эволю­ции.

Развитие генетических исследований позволило установить, что не только многочисленные генетические факторы и факторы среды влияют на проявление одного конкретного гена, но и обратное явление, когда одни ген влияет на работу многих генов и формирование большого количества признаков. Причины плейотропного действия гена понятны: продукты транскрипции и трансляции любого гена поступают в клетку и могут быть использованы в различных переплетающихся друг с другом процессах роста и развития. С точки зрения генетики развития плейотропию можно объяснить ранним включением гена в работу в ходе индивидуального раз­вития, благодаря чему многие процессы, протекающие позднее, испыты­вают на себе влияние данного гена.

По типу первичной плейотропии у человека наследуются синдромы Марфана и Ван дер Хеве (см. Н.В. Хелевин). Рыжий цвет волос, очень светлая кожа и наличие веснушек определяются одним плейотропным ге­ном. Примером вторичной плейотропии - является наследование серпо­видно клеточной анемии.

Изложенные факты указывают, что практически любой ген оказывает влияние на многие гены и что в формировании любого признака, как пра­вило, принимают участие более одного гена. Следовательно, путь от гена до признака сложен даже в простых случаях.