ЗАНЯТИЕ №4

Анализ рисков и относительных рисков в мультицентровом исследовании и построение графиков в стиле «доказательной медицины»

Для выполнения задания нужно:

выход в Интернет (хотя бы на нескольких компьютерах).

Пример расчета для рисков можно найти в презентациях лекций.

1. Анализ рисков и построение графика в стиле «доказательной медицины»

Пусть у нас в результате клинического исследования эффективности лечения пневмонии новым препаратом «фуфломицин форте» были получены следующие результаты:

№	Больница	Больных всего	Из них умерло
	университетская №2
	госп. им. Сердюкова
	№13
	ЦКБ Стерлитамакского р-на
	№56
	б-ца им. св. Фомы

Рассчитаем число выживших, вычитая число умерших из общего количества, и рассчитаем суммацией общее количество:

№	Больница	Больных всего	Из них умерло	Из них выжило
	университетская №2
	госп. им. Сердюкова
	№13
	ЦКБ Стерлитамакского р-на
	№56
	б-ца им. св. Фомы
	ВСЕГО

Рассчитаем летальность, деля число умерших на число больных в данной больнице:

№	Больница	Больных всего	Из них умерло	Из них выжило	Летальность
	университетская №2				0,0714
	госп. им. Сердюкова				0,05
	№13				0,1287
	ЦКБ Стерлитамакского р-на				0,236
	№56				0,1613
	б-ца им. св. Фомы				0,0303
	ВСЕГО				0,1447

Рассчитаем ожидаемое количество умерших, умножая число больных в данной вольнице на общую летальность:

№	Больница	Больных всего	Из них умерло	Из них выжило	Летальность	Ож. кол умерших
	университетская №2				0,0714	=C2*$F$8
	госп. им. Сердюкова				0,05
	№13				0,1287
	ЦКБ Стерлитамакского р-на				0,236
	№56				0,1613
	б-ца им. св. Фомы				0,0303
	ВСЕГО				0,1447

Ожидаемое количество выживших вычислим, вычтя ожидаемое количество умерших из общего числа в данной больнице:

№	Больница	Больных всего	Из них умерло	Из них выжило	Летальность	Ож. кол умерших	Ож. кол. выживших
	университетская №2				0,0714	14,182	83,818
	госп. им. Сердюкова				0,05	28,942	171,06
	№13				0,1287	14,616	86,384
	ЦКБ Стерлитамакского р-на				0,236	59,476	351,52
	№56				0,1613	13,458	79,542
	б-ца им. св. Фомы				0,0303	14,326	84,674
	ВСЕГО				0,1447

При помощи теста «хи-квадрат» определим достоверность различий. Для этого начнем рассчитывать различие:

№	Больница	Больных всего	Из них умерло	Из них выжило	Летальность	Ож. кол. умерших	Ож. кол. выживших	Различие по умершим
	университетская №2				0,0714	14,182	83,818	=(D2-G2)*(D2-G2)/G2
	госп. им. Сердюкова				0,05	28,942	171,06
	№13				0,1287	14,616	86,384
	ЦКБ Стерлитамакского р-на				0,236	59,476	351,52
	№56				0,1613	13,458	79,542
	б-ца им. св. Фомы				0,0303	14,326	84,674
	ВСЕГО				0,1447

Аналогично рассчитаем по умершим:

№	Больница	Больных всего	Из них умерло	Из них выжило	Летальность	Ож. кол. умерших	Ож. кол. выживших	Различие по умершим	Различие по выжившим
	университетская №2				0,0714	14,182	83,818	3,6368	0,6153
	госп. им. Сердюкова				0,05	28,942	171,06	12,397	2,0976
	№13				0,1287	14,616	86,384	0,1786	0,0302
	ЦКБ Стерлитамакского р-на				0,236	59,476	351,52	23,674	4,0056
	№56				0,1613	13,458	79,542	0,1767	0,0299
	б-ца им. св. Фомы				0,0303	14,326	84,674	8,9546	1,5151
	ВСЕГО				0,1447

Рассчитаем суммарное различие, просуммировав все ячейки с различиями:

№	Больница	Больных всего	Из них умерло	Из них выжило	Летальность	Ож. кол. умерших	Ож. кол. выживших	Различие по умершим	Различие по выжившим
	университетская №2				0,0714	14,182	83,818	3,6368	0,6153
	госп. им. Сердюкова				0,05	28,942	171,06	12,397	2,0976
	№13				0,1287	14,616	86,384	0,1786	0,0302
	ЦКБ Стерлитамакского р-на				0,236	59,476	351,52	23,674	4,0056
	№56				0,1613	13,458	79,542	0,1767	0,0299
	б-ца им. св. Фомы				0,0303	14,326	84,674	8,9546	1,5151
	ВСЕГО				0,1447
Суммарное различие
57,312

Определим достоверность различий при помощи функции ХИ2РАСП. Так как мы сравниваем достоверность различий в таблице 6 на 2, то число степеней свободы будет равно 5.

В результате получили, что различия очень достоверны.

Для более наглядного анализа рассчитаем доверительные границы к частоте при помощи программы, имеющейся на сайте 1mgmu.com

№	Больница	Больных всего	Из них умерло	Из них выжило	Летальность	Ож. кол. умерших	Ож. кол. выживших	Различие по умершим	Различие по выжившим	Погрешность -	Погрешность +
	университетская №2				0,0714	14,182	83,818	3,6368	0,6153	0,0355	0,0571
	госп. им. Сердюкова				0,05	28,942	171,06	12,397	2,0976	0,0222	0,0337
	№13				0,1287	14,616	86,384	0,1786	0,0302	0,0508	0,0696
	ЦКБ Стерлитамакского р-на				0,236	59,476	351,52	23,674	4,0056	0,038	0,0415
	№56				0,1613	13,458	79,542	0,1767	0,0299	0,0596	0,0784
	б-ца им. св. Фомы				0,0303	14,326	84,674	8,9546	1,5151	0,0192	0,0408
	ВСЕГО				0,1447

Собственно, до этого момента все шло, повторяя занятие №3. Теперь пойдут приемы, относящиеся к принятым в доказательной медицине.

Построим график летальности. При этом график будем строить в виде точечной диаграммы, для чего содержимое колонки А зададим как ряд с Y-координатами, а летальность – как X-координаты:

Щелкнем по любой точке диаграммы правой кнопкой мышки, выберем «Формат ряда» и X-погрешности и зададим пользовательские погрешности аналогично тому, как это делалось на предыдущем занятии:

Удалим серый фон и горизонтальные линии сетки:

В соответствии с принятыми традициями удалим ограничительные планки на концах полос погрешности. Для этого щелкнем правой кнопкой в коней линии, выберем «формат полос погрешностей» и выберем вариант без концевого маркера:

Теперь зададим вертикальную полосу со средней летальностью. Так как она должна идти через весь график, то у нее ряд Y-координат должен состоять из точек 0 и 7, а X-координат – быть равным средней летальности.

№	Больница	Больных всего	Из них умерло	Из них выжило	Летальность	Ож. кол. умерших
	университетская №2				0,0714	14,182
	госп. им. Сердюкова				0,05	28,942
	№13				0,1287	14,616
	ЦКБ Стерлитамакского р-на				0,236	59,476
	№56				0,1613	13,458
	б-ца им. св. Фомы				0,0303	14,326
	ВСЕГО				0,1447
Суммарное различие				0,1447
57,312				0,1447
4E-11

Перейдем на диаграмму, щелкнем в середину правой кнопкой и выберем «Исходные данные». На появившейся форме щелкнем по закладке «Ряд»:

Нажав на кнопку «Добавить», добавим еще один ряд. В качестве значений у него выберем заготовленные величины:

Получили диаграмму, в которой второй ряд отмечен двумя точками, в начале и конце ряда:

Щелкнем в какую-то точку второго ряда правой кнопкой мышки, выберем формат ряда:

Поменяем формат. Справа сделаем маркеры невидимыми, а слева – обычную линию большой толщины и серого цвета:

Полученная диаграмма имеет вид:

Щелкнем по вертикальной оси правой кнопкой мышки. В качестве максимального значения зададим 7, а обозначения величин по оси сделаем невидимыми:

Теперь, чтобы было лучше видно, по какому количеству наблюдений получена летальность, сделаем размеры ромбов побольше, разного размера и так, чтобы площадь была пропорциональна количеству больных.

Для изменения размера единичного маркера нужно щелчком левой кнопки выбрать весь ряд, потом (после некоторой задержки) щелчком левой кнопкой выбрать одну точку, после чего щелкнуть в нее правой кнопкой. При правильном выборе будет «Формат точки ряда», и не «Формат ряда».

Данные можно свести вместе. Для этого скопируем исходные данные на другой лист, после чего заменим данные о количестве пациентов во второй больнице на сумму количества больных в первой больнице и количества больных в этой больнице на первом листе:

Раскопируем ячейку С3, растянув ее вниз за правый угол

№	Больница	Больных всего	Из них умерло	Из них выжило	Летальность	Ож. кол. умерших
	университетская №2				0,0714	4,0484
	госп. им. Сердюкова				0,0336	12,311
	№13				0,0326	16,483
	ЦКБ Стерлитамакского р-на				0,1198	33,462
	№56				0,0166	37,303
	б-ца им. св. Фомы				0,003	41,393
	ВСЕГО				0,0413

Теперь в дольнице под №-ым порядковым номером – суммарная численность больных в этой и всех предыдущих больницах.

Так как теперь в графе больницы №6 – суммарная численность во всех больницах, то подправим значение строки ВСЕГО, поставив там вместо суммы формулу =С7

№	Больница	Больных всего	Из них умерло	Из них выжило	Летальность	Ож. кол. умерших	Ож. кол. выживших
	университетская №2				0,0714	14,182	83,818
	госп. им. Сердюкова				0,0336	43,124	254,88
	№13				0,0326	57,74	341,26
	ЦКБ Стерлитамакского р-на				0,1198	117,22	692,78
	№56				0,0166	130,67	772,33
	б-ца им. св. Фомы				0,003
	ВСЕГО				0,1447

Сделаем то же для колонки «из них умерло»

№	Больница	Больных всего	Из них умерло	Из них выжило	Летальность	Ож. кол. умерших
	университетская №2				0,0714	14,182
	госп. им. Сердюкова				0,057	43,124
	№13				0,0752	57,74
	ЦКБ Стерлитамакского р-на				0,1568	117,22
	№56				0,1573	130,67
	б-ца им. св. Фомы				0,1447
	ВСЕГО				0,1447

Пересчитаем статистические погрешности, ориентируясь на данные в каждой строке:

№	Больница	Больных всего	Из них умерло	Из них выжило	Летальность	Ож. кол. умерших	Ож. кол. выживших	Различие по умершим	Различие по выжившим	Погрешность -	Погрешность +
	университетская №2				0,0714	14,1816	83,8184	3,6368	0,6153	0,0355	0,0571
	госп. им. Сердюкова				0,0570	43,1238	254,8762	15,8254	2,6776	0,0209	0,0287
	№13				0,0752	57,7395	341,2605	13,3268	2,2548	0,0218	0,0275
	ЦКБ Стерлитамакского р-на				0,1568	117,2156	692,7844	0,8167	0,1382	0,0232	0,0256
	№56				0,1573	130,6737	772,3263	0,9817	0,1661	0,0221	0,0242
	б-ца им. св. Фомы				0,1447	145,0000	857,0000	0,0000	0,0000	0,0203	0,0223
	ВСЕГО				0,1447	145,0000	857,0000

И построим график, аналогичный вышеописанному

Объединение данных разных исследований в одно обычно проводят в том случае, когда результаты достоверно не различаются. В этом случае полосы погрешностей «нанизываются» на вертикальную линию финальной летальности, точки «изгибаются» вокруг этой линии, а полосы погрешностей сверху вниз уменьшаются. Все вместе это показывает уточнение риска по мере увеличения объема наблюдений.

Полученный рисунок имеет жаргонное название «елочка».

В результате выяснили, что летальность в разных больницах достоверно различается. Однако при содержательном анализе нужно учитывать, что различия в результативности лечения в разных больницах может быть связано с массой обстоятельств, в том числе и с таким, как с различиями в контингенте.

Поэтому при оценке эффективности нового метода лечения обычно в одной и той же больнице проводят лечение несколькими методами на случайно выбранных группах, а потом сравнивают эффективность.

Пусть в тех же больницах проводилось лечение другим методом:

			Фуфломицин-Форте			Антибиотики
№	Больница	Больных всего	Из них умерло	Из них выжило	Летальность	Больных всего	Из них умерло	Из них выжило	Летальность
	университетская №2				0,0714				0,1096
	госп. им. Сердюкова				0,05				0,03
	№13				0,1287				0,0732
	ЦКБ Стерлитамакского р-на				0,236				0,128
	№56				0,1613				0,08
	б-ца им. св. Фомы				0,0303				0,1095
	ВСЕГО				0,1447				0,0946

Рассчитаем относительный риск, деля летальность при лечении «Фуфломицином-Форте» на летальность при традиционном методе лечения:

			Фуфломицин-Форте			Антибиотики
№	Больница	Больных всего	Из них умерло	Из них выжило	Летальность	Больных всего	Из них умерло	Из них выжило	Летальность	Отн. риск
	университетская №2				0,0714				0,1096	0,6518
	госп. им. Сердюкова				0,05				0,03	1,6667
	№13				0,1287				0,0732	1,7591
	ЦКБ Стерлитамакского р-на				0,236				0,128	1,8444
	№56				0,1613				0,08	2,0161
	б-ца им. св. Фомы				0,0303				0,1095	0,2768
	ВСЕГО				0,1447				0,0946	1,5301

При помощи программы «Программа определения достоверности различий частот точным тестом Хи-квадрат» на проекте 1mgmu.com рассчитаем доверительные границы для относительного риска.

При этом в качестве основной и контрольной групп у нас будут два сравниваемых метода лечения, а «варианты» - разные исходы. Поэтому при анализе данных в ун. больнице №2 в качестве «вариант 1, основная группа» будут фигурировать умершие при лечении фуфломицином, в качестве «вариант 1, основная группа» - выжившие при лечении фуфломицином, «вариант 2, основная группа» - умершие при лечении антибиотиками, «вариант 2, основная группа» - выжившие при лечении антибиотиками.

Введя нужные данные, нажмем на кнопку «Посчитать, сравнивая все варианты друг с другом»

В результате будет получено

Для начала определяем совпали ли рассчитанные здесь и в Excel относительные риски. Если нет, то мы что-то не так ввели.

В данном случае все корректно, поэтому копируем рассчитанные доверительные границы в таблицу Excel:

			Фуфломицин-Форте			Антибиотики					95%-ные доверительные границы
№	Больница	Больных всего	Из них умерло	Из них выжило	Летальность	Больных всего	Из них умерло	Из них выжило	Летальность	Отн. риск	от	до
	университетская №2				0,0714				0,1096	0,6518	0,2251	1,8873
	госп. им. Сердюкова				0,05				0,03	1,6667
	№13				0,1287				0,0732	1,7591
	ЦКБ Стерлитамакского р-на				0,236				0,128	1,8444
	№56				0,1613				0,08	2,0161
	б-ца им. св. Фомы				0,0303				0,1095	0,2768
	ВСЕГО				0,1447				0,0946	1,5301

Аналогично рассчитываем доверительные границы для относительного риска по другим больницам

			Фуфломицин-Форте			Антибиотики					95%-ные доверительные границы
№	Больница	Больных всего	Из них умерло	Из них выжило	Летальность	Больных всего	Из них умерло	Из них выжило	Летальность	Отн. риск	от	до
	университетская №2				0,0714				0,1096	0,6518	0,2251	1,8873
	госп. им. Сердюкова				0,05				0,03	1,6667	0,4483	6,1968
	№13				0,1287				0,0732	1,7591	0,7193	4,3019
	ЦКБ Стерлитамакского р-на				0,236				0,128	1,8444	1,16	2,9324
	№56				0,1613				0,08	2,0161	0,7412	5,484
	б-ца им. св. Фомы				0,0303				0,1095	0,2768	0,0779	0,9837
	ВСЕГО				0,1447				0,0946	1,5301

Теперь рассчитаем погрешности для относительного риска. «Погрешность –«рассчитывается, если из фактического относительного риска вычесть левую доверительную границу, а «Погрешность +» - если из правой границы вычесть фактический относительный риск

Антибиотики					95%-ные доверительные границы
Больных всего	Из них умерло	Из них выжило	Летальность	Отн. риск	от	до	погрешность -	погрешность +
			0,1096	0,6518	0,2251	1,8873	=K3-L3	=M3-K3
			0,03	1,6667	0,4483	6,1968
			0,0732	1,7591	0,7193	4,3019
			0,128	1,8444	1,16	2,9324
			0,08	2,0161	0,7412	5,484
			0,1095	0,2768	0,0779	0,9837
			0,0946	1,5301

Потом аналогично рассмотренному ранее строим точечный график относительных рисков в стиле доказательной медицины

Так как для подобных диаграмм относительные риски часто имеют слишком большие и несимметричные границы, то скопируем эту диаграмму, после чего у X-оси выберем вариант формата шкалы «логарифмическая»:

Теперь хорошо видно, что все больницы, кроме б-цы св. Фомы, дали согласованные значения, достоверно не отличающиеся от суммарного относительного риска.

Аналогично изложенному выше объединим последовательно все больницы и рассчитаем доверительные границы для относительного риска:

В результате получили, что после объединения данных относительный риск летального исхода при лечении препаратом «Фуфломицин-форте» равен 1,52 с 95%-ныти доверительными границами от 1,13 до 2,08, то есть летальность достоверно с р=0,05 повышается.

САМОСТОЯТЕЛЬНОЕ ЗАДАНИЕ

Вариант №1

	Новым метод		Старый метод
Больница	Больных всего	Из них с осложнениями	Больных всего	Из них с осложнениями
№1
№2
№3
№4
№5
№6
№7

По имеющимся данным:

Определить достоверность различий частоты осложнений между больницами при лечении новым методом.

Рассчитать частоту осложнений с доверительными границами при лечении новым методом и построить диаграмму в стиле доказательной медицины.

То же для частоты осложнений при последовательном объединении данных по больницам.

Рассчитать относительный риск осложнений при лечении новым методом по сравнении со старым методом с доверительными границами и построить диаграмму в стиле доказательной медицины.

То же для относительного риска осложнений при последовательном объединении данных по больницам.

Вариант №2

	мужчины		женщины
Больница	Больных всего	Из них с умерло	Больных всего	Из них с умерло
№1
№2
№3
№4
№5
№6
№7

По имеющимся данным:

Определить достоверность различий частоты летального исхода между больницами при лечении мужчин.

Рассчитать частоту летального исхода с доверительными границами при лечении мужчин и построить диаграмму в стиле доказательной медицины.

То же для частоты летального исхода при последовательном объединении данных по больницам.

Рассчитать относительный риск летального исхода при лечении мужчин по сравнении с женщинами с доверительными границами и построить диаграмму в стиле доказательной медицины.

То же для относительного риска летального исхода при последовательном объединении данных по больницам.