Ціанкобаламін та його аналоги

Вітамін В12 і його аналоги є сполуками з високою біологічною активністю. Вітамін В12 є фактором росту, необхідним для нормального кровотворення і дозрівання еритроцитів. Він бере участь в утворенні холіну, метіоніну, нуклеїнатних кислот, виявляє сприятливий вплив на функцію печінки і нервової системи.

В основі молекул ціанкобаламіну і його аналогів знаходиться природна макрогетероциклічна система корин, структура якої споріднена до порфіну (входить до складу порфіринів - гему та хлорофілів, основу молекул яких складають відповідні Мg- та Fе-порфіринові комплекси). Корин є в основі кориноїдів, до яких належать кобаламіни -група сполук - вітамерів вітаміну В12 (вітамін В12 - це група вітамерів: оксикобаламіну, аденозилкобаламіну, метилкобаламіну, ціанкобаламіну та ін.). Сполука корину з кобальтом має назву кобаміду, сполука кобаміду з групою СN - кобамідціапіду, з групою ОН - оксикобаміду, а з (β-5'-дезоксіаденозильним субституентом - дезоксіаденозилкобаміду.

1. Суаnосоbаlаminum (Ціапкобаламін, Вітамін В12, син. Асtаmin В12, Аlmeret, Anacobin, Antiperminicin, Arcavit B12, Bedodec, Catavin, Vibicon, Vitaminum B12 та ін.).

α-(5,6-Диметилбензімідазолілрибозофосфатний естер) кобамідціаніду.

Характерною особливістю молекули вітаміну В12 є наявність кобальту, який утворює координаційні зв'язки з корином, і ціангрупи. До складу його молекули входить також рибофураіюза і фосфатна кислота. З наявністю 5,6-диметилбензімідазолу пов'язана антианемічна дія. За хімічною структурою вітамін В12 належить до нуклеотидів.

Вітаміни В12 належать до таких вітамінів, яких в організмі синтезують мікроорганізми, що знаходяться в кишківнику. Ціанкобаламін синтезують також інші мікроорганізми, які знаходяться в природі, наприклад, актиноміцети, бактерії, синьо-зелені водорості та ін. Вітамери В12 знайдені практично у всіх тканинах тварин, найбагатші ними є печінка, нирки і яєчний жовток.

Добувають ціанкобаламін як побічний продукт при виробництві стрептоміцину. Після відділення стрептоміцину з ферментаційної рідини Streptomyces griseus вітамін В12 адсорбують за допомогою глинок. З адсорбційних глинок його елююють етанолом і очищують за методом хроматографії. Друге джерело добування - стічні води, звідки вітамін В12 виділяють також адсорбцією або екстракцією.

Синтез вітаміну В12 здійснив Р. Вудворд (США) та А. Ешенмозер (Швейцарія) у 1972 р. Загальний план двох розроблених варіантів синтезу полягає у конденсації двох біс-пірольних частин у коринову систему.

Ціанкобаламін - кристалічний порошок темно-червоного кольору, без запаху, гігроскопічний, важко розчинний у 96 % етанолі, ДМСО, розчинний у 80 ч води з утворенням червоних або рожевих розчинів, практично нерозчинний в ефірі, хлороформі, ацетоні. При нагріванні понад 300 °С розкладається. Стійкий при рН = 6. Легко розкладається в лужному середовищі. Групу СN в молекулі вітаміну В можна замінити на групу OH (оксикобаламін) або N02 (нітрокобаламін). Обидва продукти перетворення належать до групи вітамінів В12.

При нагріванні ціанкобаламіну з 6 М розчином НСL утворюється 5,6-диметилбензімідазол, аміноізопропанол, кобальту хлорид, ціанідна кислота і амонію хлорид.

Реакції ідентифікації:

1) в УФ-спектрах 0.002 % розчину ціанкобаламіну спостерігають три максимуми - при 278±1 нм, 361±1 нм та 548±2 нм, а відношення екстинкцій ε361 / ε278 повинно становити 1.62-1.88, ε361 / ε278 - 2.83-3.45;

2) атом кобальту входить до складу координаційного комплексу і не дисоціює в розчинах. Його виявляють після сплавлення вітаміну В12 (1 мг) з гідросульфатом калію. Продукт сплавлення (стоп) розчиняють у воді і розчин нейтралізують NаОН при наявності фенолфталеїну, а потім легко підкислюють СН3СООН. Після додавання СН3СООNа та 1-нітрозо-2-нафтол-3,6-дисульфонату натрію з'являється червоне забарвлення внутрішньокомплексної сполуки кобальту:

3) досліджують тонковерствову хроматографію (нерухома фаза – silica gel G, рухома фаза - сумішка хлороформ-метанол-бМ розчин аміаку 60:40:12, розчинник -50 % етанол) (В.Рh.).

Кількісне визначення проводять за методом УФ-спектрофотометрії (при λ=361нм). Вітамін В12 бере участь у синтезі нуклеїнатних кислот, обміні жирів і вуглеводів. Людині потрібно щоденно 10-20γ вітаміну В12 (1λ=0.000001г). Така кількість ціанкобаламіну не утворюється в кишківнику і його необхідно вводити з харчовими продуктами тваринного походження.

Вітамін В12 - найактивніший сучасний протианемічний лікарський засіб. Застосовують його при злоякісному недокрів'ї, постгеморагічних і залізодефіцитних анеміях, анеміях, викликаних лікарськими засобами, та інших видах анемій, а також для лікування променевої хвороби, захворювань печінки, поліневриту, радикуліту, шкірних захворювань (псоріаз, нейродерміт та ін.).

Вводять внутрішньом'язово, підшкірне, інтравенозно та інтралюмбально. Дози 0.1-0.2 мг, при важких анеміях - 0.5 мг.

Випускають в ампулах по 0.03, 0.1, 0.2 і 0.5 мг в 1 мл ізотонічного розчину NаС1, а також у таблетках по 0.05 мг з 5.0 мг фоліатної кислоти.

Зберігають у затемненому місці.

2. Охусоbаlаmіnum (Оксикобаламін).

Гідрохлорид α-(5,6-диметилбензімідазолілрибозофосфатного естру) оксикобаміду.

Оксикобаламін - темно-червоні кристали або гігроскопічний кристалічний порошок, розчинний у воді, малорозчинний в етанолі.

Оксикобаламін - одна з основних форм вітаміну В12, у вигляді якої він транспортується білками крові (транскобаламіном і кобальофілінами) і депонується в організмі. Легко перетворюється в інші форми вітаміну В12.

Оксикобаламін є метаболітом ціанкобаламіну. За фармакологічними властивостями подібний до ціанкобаламіну, однак в організмі він швидше перетворюється в активну коферментну форму і довше зберігається в крові, тому що сильніше зв 'язується з білками плазми і повільніше виділяється з сечею.

Застосовують при тих захворюваннях, що й ціанкобаламін.

Вводять внутрішньом'язово або підшкірна по 0.2-0.5 мг.

Випускають в ампулах по 1 мл 0.01 %; 0.05 % і 0.1 % розчинів.

Зберігають у затемненому місці.

3. Соbаmamdut (Кобамамід, син. Аденозилкобаламін, Cobanzyme, Cobanzym B12)

α-(5,6-Диметил-1 -бензімідазолілрибозофосфатний естер)- (β-5'-дезоксіаденозилкобаміду.

Хімічно відрізняється від ціанкобаламіну тим, що атом кобальту зв 'язаний ковалентним зв'язком не з групою СN, а з β-5 '-дезоксіаденозильним субституентом.

Темно-червоний кристалічний гігроскопічний порошок, розчинний у воді, практично нерозчинний в етанолі.

Природна коферментна форма вітаміну В12 При введенні в організм вітамін В12 перетворюється в кобамідний кофермент (кобамамід), який нагромаджується в тканинах печінки.

Як лікарський засіб ефективний не тільки при В12 -дефіцитних анеміях, але також при захворюваннях нервової системи, гіпотрофічних процесах та ін.

Виявляє анаболічну активність.

Застосовують як анаболічний засіб для новонароджених, дітей молодшого віку, при захворюваннях периферичної нервової системи (невралгії, травматичні його аналоги Синтетичні інгібітори ангіотеизинперетворювального ферменту пошкодження та ін.), при В12 -дефіцитних анеміях, хронічному ентероколіті, захворюваннях печінки (хронічні гепатит, цироз, жирова дистрофія) та ін.

Приймають всередину при синдромі нервової анорексії і астенії по 0.5- 1.0 мг 3-6 разів на день, вводять інтравенозно або внутрішньом 'язово 1 раз на добу 0.5-1.0 мг. Дітям рекомендують приймати всередину по 0.2-0.5 мг 2-5 разів на день, вводити інтравенозно або внутрішньом'язово 1 раз на добу по 0.5 мг.

Випускають у таблетках по 0.5 і 1.0 мг ясно-рожевого кольору, не покритих оболонкою, а також у таблетках по 0.1, 0.5 і 1.0 мг, покритих оболонкою білого, рожево-коричневого і коричневого кольорів, у вигляді ліофілізованого порошку в ампулах для ін'єкцій по 0.1; 0.5 і 1.0 мг.

Зберігають у сухому затемненому місці.