Мутация – это скачкообразное изменение последовательности ДНК, не связанное с обычной рекомбинацией генов. Факторы, вызывающие мутации, называют мутагенами

Виды мутаций:

1. В зависимости от размеров повреждения мутации делятся на:

a) Геномные

b) Хромосомные

c) Генные

Геномные мутации определяются нарушением расхождения хромосом в мейозе – в результате изменяется число хромосом в кариотипе. Выделяют 2 вида геномных мутаций:

- Полиплоидия – кратное увеличение общего числа (n=23) хромосом. В норме соматические клетки организма являются диплоидными, т.е. содержат 2n (46) хромосом (половые клетки – гаплоидные). Полиплоидные клетки могут иметь количество хромосом 3n, 4n и т.д.

- Анеуплоидия – изменение (уменьшение или увеличение) числа отдельных хромосом (это моносомия, трисомия).

Хромосомные мутации проявляются изменениями структуры хромосом (число хромосом нормальное). За счет чего? - За счет разрыва хромосомной нити в одном или нескольких местах. Виды хромосомных мутаций:

- Делеция – выпадение участка хромосомы,

- Транслокация – обмен сегментами между негомологичными хромосомами,

- Инверсия – поворот участка хромосомы на 180⁰,

- Дупликация – удвоение отдельных участков хромосом.

Хромосомные мутации приводят к возникновению различных аномалий развития и хромосомных болезней. Между тем, большинство наследственных заболеваний обусловливаются генными мутациями.

Генные (или точечные) мутации определяются изменениями в структуре гена: нарушается специфическая последовательность пуриновых и пиримидиновых оснований участка нити ДНК.

Мутации транскрибируемых участков приводят к синтезу аномального белка, мутации нетранскрибируемых областей приводят к снижению скорости синтеза белка.

Фенотипически генные мутации могут проявляться как на молекулярном уровне, так и на клеточном, тканевом и органном уровнях.

Возникновение генных мутаций возможно в результате ошибок репликации (удвоения) и репарации (восстановления поврежденных участков) ДНК.

По месту возникновения различают мутации:

o Соматические,

o Половые.

Последствия мутации в соматической клетке являются связанными только с судьбой данного организма, с его гибелью они исчезают. Соматические мутации носят случайный характер, могут возникать в любом возрасте. По наследству не передаются.

Если мутация происходит в половой клетке (генеративная мутация), то ее последствия сказываются на судьбе потомства и служат причиной наследственных заболеваний.

2. В зависимости от характера влияния мутантного гена на формирование признака мутации делят на:

5. Доминантные,

6. Рецессивные.

Если мутантный ген проявляет себя только в гомозиготном состоянии, то говорят о рецессивной мутации (их большинство), а если мутантный ген проявляет себя и в гетерозиготном состоянии – то говорят о доминантной мутации.

3. По этиологии различают мутации:

1. Спонтанные,

2. Индуцированные.

Спонтанными (или естественными) называют мутации, возникшие самопроизвольно под влиянием естественных условий внешней и внутренней среды.

Причины:

1. Естественный фон радиации - космическое излучение, γ-излучение земного шара, зданий, радиоактивных изотопов (К-40, который поступает с растительными продуктами питания; углерод-14, радон и продукты его распада).

1. Эндогенные химические мутагены (образуются в организме в процессе обмена веществ) – это перекиси и свободные радикалы (аутомутагены).

2. Возраст. Особенно у мужчин – у них с возрастом накапливаются генные мутации в половых клетках. У женщин зависимость частоты генных мутаций от возраста не отмечена, но выявлена четкая связь возраста матери с частотой хромосомных заболеваний у потомства.

Индуцированные мутации – это мутации, вызванные специальными направленными воздействиями - физическими, химическими и биологическими мутагенами.

a. Физические мутагены. На 1-ом месте - ионизирующая радиация и УФ-ое излучение. Особенность ионизирующего излучения - может индуцировать мутации в низких дозах, не вызывающих лучевого поражения. Если доза облучения возрастает до 1 Гр, то частота мутаций удваивается. Например, человек при рентгеноскопии в зависимости от длительности исследования может получить дозу облучения до 10 рентген).

b. Химические мутагены. Это могут быть кислоты, спирты, соли, тяжелые металлы и др. Химические мутагены содержатся в воздухе (сероводород, мышьяк, меркаптан, хром, фтор, свинец и др.), почве (пестициды и др. химикаты), воде и пищевых продуктах, в лекарствах. Сильнейшим мутагеном является конденсат сигаретного дыма (содержит бензпирен), конденсат дыма и поверхностная «корочка», образующиеся при обжаривании рыбы и говядины (содержат пиролизаты триптофана). Особенность действия химических мутагенов:

1. Зависимость эффекта от дозы (чем выше доза мутагена, тем сильнее мутагенный эффект).

2. Зависимость эффекта от стадии клеточного цикла (наиболее чувствительна стадия синтеза ДНК).

Биологические мутагены. Бактериальные токсины, вирусы (вирусы герпеса, гепатита, эпидемического паротита и др.). У женщин вирусные инфекции могут провоцировать спонтанные аборты, при этом в клетках плода устанавливаются мутации хромосом.

По исходу различают мутации:

Летальные,

Нелетальные.

Летальность может проявляться на уровне гамет, зигот, эмбрионов, плодов, после рождения. Наиболее выраженной у человека является летальность на уровне зигот. 60% зигот погибает до имплантации, т.е. до клинически регистрируемой беременности.

В начале 90-х гг. у человека был зарегистрирован новый тип мутаций, который не встречается у животных – динамические мутации (или мутации экспансии). Суть мутаций этого типа заключается в нарастании (экспансии) числа триплетных повторов, расположенных в регуляторной или кодирующей части гена. Наиболее известными повторами, приводящими к развитию наследственной патологии являются повторы: Цитозин-гуанин-гуанин и Цитозин-аденин-гуанин. Увеличение числа данных повторов (от 5-40 в норме до 90-200) приводит к развитию тяжелых неврологических болезней (это миотонические дистрофии, синдром ломкой Х-хромосомы и др.).

Классификация наследственных болезней

Прежде чем говорить о классификации наследственных заболеваний нужно подчеркнуть, что, наряду с наследственными болезнями, существуют еще и врожденные заболевания.

Врожденными являются болезни, с которыми ребенок появляется на свет, но не все они наследственные. Часть из них возникает сугубо под действием факторов внешней среды на организм беременной женщины и плода (это лекарственные препараты и вредные химические вещества, ионизирующее излучение, инфекция и др.).

Существуют также семейные болезни. Семейные болезни могут возникать у всех или нескольких членов семьи, но это может быть обусловлено не генетическим фактором, а общей средой жизни, условиями быта, питания и т.д.

Итак, классификация наследственных болезней (рабочая).

Болезни, вызванные мутацией отдельного гена (генные болезни),

Мультифакториальные заболевания,

Хромосомные болезни,

Генетические болезни соматических клеток,

Болезни с нетрадиционным типом наследования (митохондриальные болезни, болезни экспансии тринуклеотидных повторов, болезни импринтинга).

Генные болезни (около 4,5 тыс.)

Причина – генные мутации. Патогенез связан с первичным эффектом мутантного гена.

Схематично общий патогенез генных мутаций можно представить следующим образом:

Мутация → мутантный ген → патологический первичный продукт (качественный или количественный) → цепь последующих биохимических процессов → изменения на уровне клетки → органа → организма.

Первичные эффекты генных мутаций на молекулярном уровне могут проявляться в 4-х вариантах (на примере обмена веществ) (подробно описаны в учебнике – стр. 115):

Отсутствием синтеза белка.

Пример: фенилкетонурия.