Главная Случайная страница Контакты | Мы поможем в написании вашей работы! | ||
|
В регуляции активности гипоталамо-гипофизар-но-надпочечниковой системы важную роль играют циркадные ритмы, колебания времени приема пищи и различные стрессовые факторы (McEwen et al, 1992). Глюкокортикоидные гормоны моделируют активность нервной системы в соответствии с суточным ритмом, в зависимости от времени приема пищи, а также во время или сразу после стрессовых событий (McEwen et al, 1992). Эти гормоны координируют нервные и метаболические процессы при циклически изменяющихся внешних условиях, в которых оказываются животные: смена дня и ночи (суточные ритмы) или регулярные интервалы между кормлением и пр. Роль глюкокортикоидов после стресса лучше всего описывается термином "контррегулирование", который означает подавление различных нейро-эндокринных систем, активирующихся во время стрессового воздействия (Рисунок 1). Такое "контррегулирование" или ингибирование направлено на сохранение контроля над нейроэндокринными системами организма в условиях повторяющегося стресса.
Выраженный, длительный или часто повторяющийся стресс может привести к тому, что активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы всегда будет превышать некоторый исходный уровень. Содержание глюкокортикоидов в плазме крови, в свою очередь, определяет функциональную активность многих других систем организма. Например, увеличение концентрации глюкокортикоидов способствует -выбросу глюкозы и компенсаторному повышению "содержания инсулина в крови. С другой стороны, на фоне высоких концентраций глюкокортикоидов и инсулина усиливается процесс отложения жира в организме и повышается риск развития атеросклероза (Brindley and Holland, 1989).
Часто повторяющееся стрессовое воздействие не"-гативно влияет на функциональную активность структур головного мозга. У крыс, подвергавшихся в течение нескольких недель иммобилизацион-ному стрессу, наблюдается атрофия дендритов пирамидных нейронов в поле САЗ гиппокампа. При более выраженном стрессе (плавание в холодной воде, переуплотнение и пр.) у крыс, тупайя или мартышек-верветок отмечают гибель нейронов в поле САЗ гиппокампа (Watanabe et al, 1992a,b,c;
Uno et al, 1989; 1991; Mizoguchi et al, 1992). Недавно мы начали исследовать механизм атрофии нейронов в этом поле гиппокампа и выясни-
Рисунок 2. Влияние фенитоина на атрофию апикальных дендритов пирамидных нейронов в поле САЗ гиппокампа, вызванную длительным стрессом. После иммобилизационного стресса, которому животных подвергали ежедневно в течение 21 дня, достоверно уменьшилась средняя длина дендритов (А) и число точек ветвления (Б). Однако эти изменения отсутствовали, если перед каждым стрессовым воздействием животным вводили фенитоин в дозе 40 мг/кг. * Р<0,05. Перепечатано с разрешения Watanabe et al, 1992b.
Рисунок 3. Влияние тианептина на атрофию fc«, апикальных дендритов пирамидных нейронов в поле САЗ гиппокампа, вызванную длительным стрессом. После иммобилизационного стресса, которому животных подвергали ежедневно в течение 21 дня, достоверно уменьшилось число точек ветвления (А) и средняя длина дендритов (Б). Однако эти изменения отсутствовали, если перед каждым стрессовым воздействием животным вводили тианептин в дозе 18 мг/кг. * Р<0,05. Перепечатано с разрешения Watanabe et al, 1992с.
ли, что предотвратить разрушение клеток позволяют такие препараты, как фенитоин (ингибитор высвобождения возбуждающих аминокислот) (Рисунок 2) и тианептин (антидепрессант, усиливающий обратный захват серотонина) (Рисунок 3;
Watanabe et al, 1992b, с). В гиппокампе и миндалевидном теле обнаружены специфические внутриклеточные рецепторы глю-кокортикоидов. После связывания с рецепторами глюкокортикоидные гормоны способны регулировать экспрессию определенных генов, что приводит к цитоморфологическим и нейрохимическим изменениям в нейронах (McEwen et al, 1992). В нейронах гиппокампа выявлено два типа рецепторов стероидных гормонов (тип I и тип II), и не' сомненно, что аналогичные рецепторы существуют в клетках миндалевидного тела. Специфический рецепторный аппарат глюкокортикоидов образует двухуровневую систему распознавания, которая обеспечивает регулирование ряда физиологических реакций, как при суточном колебании ритма, так и в момент стрессовых воздействий. Функции рецепторов I и II типа различны.
Например, в гиппокампе рецепторы I типа опо-средуют стабилизирующее действие глюкокортикоидов: связывание гормонов с этим типом рецепторов приводил к подавлению роста и гибели нейронов (после адреналэктомии - удаления надпочечников - процессы гибели и роста нейронов ускоряются). Связывание глюкокортикоидов с рецепторами II типа, напротив, ведет к повреждению и гибели пирамидных нейронов гиппокампа (McEwen et al, 1992).
Рецепторы II типа обнаружены в некоторых нейронах центрального ядра миндалевидного тела. Эти нейроны содержат кортикотропин-релизинг фактор, мет-энкефалин, нейротензин и соматоста-тин (Honkaniemi et al, 1992), однако способны ли глюкокортикоиды регулировать экспрессию данных пептидов, остается пока не выясненным. Работ, посвященных действию глюкокортикоидных гормонов на нейроны миндалевидного тела, в настоящее время опубликовано мало. В будущих исследованиях предстоит выяснить, как влияют глюкокортикоидные гормоны на нейрохимические и морфологические процессы в этих клетках. Можно предположить, что в ответ на стресс в миндалевидном теле и гиппокампе развиваются во многом схожие нейрохимические реакции.
Заключение: возможная роль миндалевидного тела и гиппокампа в развитии депрессивных расстройств и механизмах действия антидепрессантов
Стабилизация нервной системы при "контррегу-ляторном" (ингибирующем) действии глюкокор-тикоидов (Рисунок 1) обусловлена, по-видимому, анксиолитическими и антидепрессивными эффектами этих гормонов (McEwen et al, 1992). Развитие депрессии сопровождается нарушениями сбалансированной работы многих нейрохимических систем, когда глюкокортикоиды уже неспособны поддерживать их функционирование в пределах нормы. Способы лечения больных с депрессией хорошо известны: электросудорожная терапия, назначение трициклических антидепрессантов или препаратов других фармакологических классов, таких как флуоксетин или имипрамин, которые ингибируют обратный захват серотонина, или тианептин, стимулирующий захват серотони-^ на пресинаптическими окончаниями.
Однако на какие участки и структуры головного мозга влияют эти препараты? Механизм действия этих антидепрессантов различен, и маловероятно, что они влияют на одни и те же структурные участки или метаболические пути. Эффективность различных терапевтических подходов и множественные нарушения ряда нейрохимических систем (Рисунок 1) свидетельствуют о полиэтиологическом характере депрессии. С другой стороны, полагают, что при наследственной монополярной депрессии первичные нарушения наблюдаются именно в нейронах миндалевидного тела (Drevets et al, 1992). Ряд авторов указывает, что нейроны миндалевидного тела являются наиболее вероятным местом действия антидепрессивных препаратов (Duncan et al, 1986; Ordway et al, 1991). Действие антидепрессантов на гиппокамп изучено недостаточно, более того не ясно, какую роль играет эта структура лимбической системы в развитии симптомов депрессии и тревожности. Гиппокамп участвует в процессах обучения и восприятия отрицательных стимулов в тех случаях, когда необходимо интегрировать информацию, поступающую от различных органов чувств (Phillips and LeDoux, 1992). Однако именно при депрессивных и тревожных состояниях негативные связи и отрицательные стимулы могут быть столь сложны и многообразны, что для их интеграции и восприятия необходимо участие гиппокампа. В этом случае гиппокамп может оказаться именной той структурой, на которую будет направлено действие антидепрессантов разных классов и групп, в том числе - глюкокортикоид-ных гормонов. Более того, эффекты, которые оказывают на гиппокамп стрессовые факторы, глюкокортикоиды и антидепрессанты, свидетельствуют о том, что эта структура, несомненно, вовлечена в патогенез психических расстройств, причем роль гиппокампа не ограничивается только интеграцией процессов обучения или восприятием сложных негативных связей и отрицательных раздражителей.
Дата публикования: 2014-11-28; Прочитано: 766 | Нарушение авторского права страницы | Мы поможем в написании вашей работы!