Семиотика наследственных болезней

МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ

САРАНСК 1999

Печатается по решению научно-методического совета Мордовского ордена Дружбы народов государственного университета имени Н.П.Огарева.

В методических указаниях в доступной форме представлены этапы клинико-генеалогического обследования, составления родословной, критерии различных типов наследования, а также приводятся наиболее полные данные по семиотике наследственной и врожденной патологии.

Предназначены для студентов 4-5 курсов медицинского факультета, врачей-интернов, педиатров.

Составители: А.В.ПЕРЕПЕЛОВ, В.С.ИНОЗЕМЦЕВА.

Мордовский ордена Дружбы народов государственный

университет им. Н.П.Огарева, 1999.

СПИСОК ПРИМЕНЯЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АД - аутосомно-доминантный

АР - аутосомно-рецессивный

КГМ - клинико-генеалогический метод

МБ - моногенные болезни

МА - микроаномалия

МФБ - мультифакториальные болезни

НАШМ - невральная амиотрофия Шарко-Мари-Тус

НБ - наследственные болезни

ПМД - прогрессирующая мышечная дистрофия

с-м - синдром

ХД - Х-сцепленный доминантный

ХР - Х-сцепленный-рецессивный

ЦНС - центральная нервная система

ВВЕДЕНИЕ

В современной медицине все большее значение приобретает генети­ка, изучающая закономерности наследственности и изменчивости. Меди­цинская генетика исследует больного человека, а также его больных и здоровых родственников. В частности она изучает генетические меха­низмы наследственных болезней (НБ), роль генетических факторов в их раз­витии, а также разрабатывает способы диагностики, профилактики и лечения этой патологии.

Применение в клинике медико-генетических знаний приносит свои положительные результаты. При помощи точных методов клинической ге­нетики убедительно доказано, что примерно каждый третий ребенок в педиатрических клиниках страдает врожденной и наследственной патоло­гией; выявлена широкая гетерогенность многих наследственных болез­ней, а также наличие взаимосвязи между спецификой генных мутаций и выраженностью клинических проявлений заболеваний. Применение совре­менных методов клинической генетики позволяет устанавливать оконча­тельный диагноз наследственного заболевания, основываясь на опреде­лении характера мутаций в конкретных генах, т.е. обеспечивается бо­лее точная диагностика, включая возможность пренатальной диагности­ки; интенсивно изучаются патогенетические механизмы известных наследственных заболеваний, предложены и успешно апробированы методы генотерапии некоторых наследственных болезней (в этом направлении ведутся исследования по более чем двумстам формам).

Клинико-генеалогический метод является основным методом медицинской генетики. Для эффективного применения современных методов диагностики и лечения врожденной и наследственной патологии важнейшим условием является как можно болеее ранняя постановка точного диагноза. По-этому знание основ клинической генетики для современного врача совершенно необходимо, так как является залогом своевременного оказания квалифицированной медико-генетической помощи населению.

I. Клинико-генеалогический метод (КГМ).

КГМ проводится на начальном этапе медико-генетического консуль­тирования. Он основан на детальном сборе анамнестических данных о пробанде и пораженных в семье, а также на генеалогическом и синдро­мологическом анализе.

К общим показаниям для проведения клинико-генеалогического метода относятся:

1) наличие случая наследственного синдрома (с-ма), а также с наследственной предрасположенностью в семье, ли­бо подозрение по клиническим проявлениям: множественные микро- и макроаномалии у пробанда, особенно в сочетании с отставанием в пси­хо-речевом и моторном развитии; задержка умственного и физического развития; прогрессирующее нарушение функций различных систем орга­низма;

- нарушение половой дифференцировки; недоразвитие вторичных по­ловых признаков, задержка или преждевременное половое созревание, сочетающееся с умственной отсталостью или своеобразным психическим дефектом;

- нарушение физического развития детей: неправильный рост, де­формация костей туловища и конечностей, чрезмерное развитие подкож­но-жировой клетчатки, тугоподвижность или гипермобильность в суста­вах, снижение зрения или слепота, тугоухость и глухота;

- нарушение пигментации кожных покровов;

- почечно-каменная болезнь у детей;

- гемолитическая анемия, желтуха “эндогенного” генеза;

- хронический, прогредиентный характер течения заболевания, при котором возникают сложности с установлением диагноза;

- первичное невынашивание беременности (2 и > спонтанных абор­тов, выкидышей, мертворождения);

- первичная аменорея, бесплодие у женщин и мужчин;

- пренатальная диагностика в случае, если у кого-либо из роди­телей имеет место наличие хромосомного транслокационного синдрома;

- подозрение на синдромы с хромосомной нестабильностью;

- оценка эффективности лечения, прогноза при лейкозах;

- оценка мутагенных воздействий (в случае, если кто-либо из ро­дителей имел место контакт до или в период беременности с химически­ми, радиактивными и др. мутагенами);

- накопление патологическрго признака в семье.

2) Основные генетические и клинико-параклинические характеристики наследственных болезней омена веществ:

- при большинстве форм имеет место аутосомно-рецессивный тип наследования (чаще встречаются кровно-родственные браки);

- начало заболевания, как правило, в раннем детском возрасте; характерен "светлый промежуток" до первых клинических проявлений, т.е. когда состояние больного внешне не выявляет признаков болезни;

- злокачественный, чаще всего, характер течения с высокой ле­тальностью в детском возрасте;

- полиорганность поражения;

- неуклонно нарастающие психо-моторные расстройства, диффузная гипотония, гипорефлексия (реже - наоборот) при исключении экзогенных причин болезни;

- судорожный синдром;

- поражение внутренних органов: гепатоспленомегалия, стойкая желтуха;

- патология органа зрения (глазное дно: симптом "вишневой косточ­ки", атрофии дисков зрит. нервов, прогрессирующий офтальмопарез, птоз, как правило 2-х сторонний);

- непереносимость отдельных пищевых продуктов, лекарственных препаратов, частая рвота, диарея (при отсутствии экзогенных причин), необычный цвет и запах мочи;

- тугоподвижность в суставах и др. прогрессирующие деформации опорно-двигательного аппарата (килевидная грудная клетка,"гаргои­лизм", вальгусная установка коленных суставов);

- ацидоз, аминоацидурия;

- аллергический дерматит;

- специфические изменения при биохимическом исследовании актив­ности ферментов и накопление аномальных субстратов в тканях и жидких средах организма (на основании тонкослойной хроматографии и др.);

- чаще всего - резистентность к терапии;

При обращении в генетическую консультацию на пробанда (консуль­тируемое лицо) заполняется генетическая карта, в ко­торую вносится следующая информация:

1) паспортные данные - Ф.И.О., дата и место рождения, нацио­нальность, место работы и профессиональные вредности, домашний ад­рес, диагноз при обращении, а также цель обращения (например: уточ­нение диагноза, определение прогноза для потомства и др.). Далее за­полняются данные о ближайших родственниках пробанда (1-я степень родства - родители, сибсы, т.е. родные братья и сестры): Ф.И.О. (для матерей пробанда в т.ч. и девичью), дата и место рождения (уточняется происхождение родите­лей), национальность, возраст родителей к моменту рождения пробанда, место работы и профессиональные вредности, состояние здоровья, име­ется ли родственная связь между родителями пробанда, дополнительные сведения.

2) Далее подробно собирается анамнез жизни пробанда, для чего уточняются следующие моменты:

- состояние здоровья родителей пробанда до зачатия (хр. болез­ни, злоупотребление алкоголем, наркотиками, табакокурение, имелся ли контакт с мутагенами - радиактивные, химические, биологические и др. факторы);

- течение беременности: общее число беременностей и их исходы (имелись ли спонтанные и мед. аборты, выкидыши, мертворождения), от какой беременности рожден пробанд, характер течения (имели ли место токсикозы, анемия, угроза прерывания, маточно-плацентарная недоста­точность и др.); перенесенные заболевания и на каких сроках (контакт с краснухой, вирусными инфекциями), токсоплазмоз, травмы, хронические инфек­ции, и характер проводимого лечения; имелся ли контакт с мутагенными и тератогенными факторами и на каких сроках беременности; Rh-сов­местисть матери и плода; характер шевеления плода; условия жизни ма­тери (стрессовые ситуации, характер питания); доношенная или недо­ношенная беременность;

- течение родов: на каком сроке, продолжительность (скорые, за­тяжные), предлежание плода, имела ли место родостимуляция (ле­карственная, ваккуум-экстракция, наложение акушерских щипцов); имела ли место при рождении асфиксия, ее степень (обвитие пуповиной, циа­ноз, закричал сразу или нет), состояние по шкале Апгар, вест, рост; на какие сутки приложен к груди, рефлексы новорожденного (сосание активное или нет, крик громкий или вялый), отмечалась ли желтуха новорожденного; на какие сутки выписаны из родильного дома или переведены в отделе­ние неонаталогии.

- развитие на первом году жизни: изменение весо-ростовых пока­зателей, двигательной активности (голову держал, сидел, ходил без опоры), психоречевое развитие, характер вскармливания; имелись ли частые срыгивания, запоры, беспокойство, аллергозы; характер прорезывания зубов;

- дальнейшее психомоторное развитие: бегал, прыгал, первые сло­ва, фразы в зависимости от периода - 1-й пубертатный, 2-й пубертат­ный, юношеский и т.д.;

- перенесенные заболевания, в каком возрасте, подробности диаг­ностики, эффективности лечения, последствий.

Детальный сбор анамнеза жизни пробанда очень важен в плане диф­ференциальной диагностики наследственных и ненаследственных патоло­гических состояний.

3) Анамнез болезни: возраст и характер начала (острое, посте­пенное), имелся ли "светлый" промежуток до дебюта; характер течения (стационарное, с положительной динамикой, медленно прогрессирующее, злокачественное); проявления заболевания (подробно), результаты про­водимого обследования и лечения.

4) Составление родословной производится путем опроса пробанда и его родственников, а также применяется метод анкетирования, осмотр фотографий родственников, проводится изучение выписок из историй бо­лезни и амбулаторных карт. Чем больше членов семьи будет опрошено, тем полнее будет генеалогическая информация. Существует графическая и прописная методика составления родословных. Родословную начинают составлять с середины нижней трети чистого листа, с пробанда (рис.1).

рис.1

1 2 3 4

I

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

II

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

III

Далее уточняются генеалогические данные о сибсах пробанда (т.е. о родных сестрах и братьях), фиксируются имевшие место спонтанные аборты, вы­кидыши, мертворождения. Затем, в левой половине родословной, собира­ется генеалогия по материнской линии пробанда, о ее сибсах, по­томстве сибсов, родителях матери пробанда. Таким же образом собира­ется генеалогическая информация по линии отца пробанда. Если патоло­гический признак прослеживается, то желательно как можно подробнее зафиксировать генеалогические данные, если не прослеживается, то достаточно трех поколений.

При составлении родословной принята следующая символика (рис.2):

рис.2

- мужчина, - женщина,, - пораженнные;

, - пробанд; - пол неустановлен;

!,! - лично осмотрены;

- выкидыш, - аборт,, - мертворожденные

- брак, - кровнородственный брак;

- внебрачная связь, распавшийся брак;

- повторный брак,,, - бесплодие

- сибство,, - гетерозиготные носители при

аутосомно-рецессивных синдромах; - гетерозиготная носительница при Х-сцепленных рецессивных синдромах;

, - монозиготные близнецы

, - дизиготные близнецы

Под родословной составляется "легенда ", в которую включаются все необходимые дополнения не уместившиеся при изображении. Пример: I3 (3-й член родословной в первом поколении) - Иванов Иван Иванович, 1905 г.р., имелись признаки невральной амиотрофии Шарко-Мари-Тус (НАШМТ),измененная походка, похудание го­леней, слабость в кистях рук и т.д.

При достаточном обьеме генеалогической информации производится анализ родословной, уточняется тип наследования и повторный риск за­болевания. Рассмотрим критерии наследования.