Популяционно-статистический метод

Одним из важных направлений в современной генетике является популяционная генетика. Она изучает ге­нетическую структуру популяций, их генофонд, взаимодействие факторов, обусловливающих постоянство и из­менение генетической структуры по­пуляций. Под популяцией в генетике понимается совокупность свободно скрещивающихся особей одного ви­да, занимающих определенный ареал и обладающих общим генофондом в ряду поколений. (Генофонд — это вся совокупность генов, встречающихся у особей данной популяции).

В медицинской генетике популяционно-статистический метод использу­ется при изучении наследственных бо­лезней населения, частоты нормаль­ных и патологических генов, геноти­пов и фенотипов в популяциях раз­личных местностей, стран и городов. Кроме того, этот метод изучает законо­мерности распространения наследст­венных болезней в разных по строе­нию популяциях и возможность про­гнозировать их частоту в последую­щих поколениях.

Популяционно-статистический ме­тод используется для изучения:

а) частоты генов в популяции, вклю­чая частоту наследственных болезней;

б) закономерности мутационного процесса;

в) роли наследственности и среды в возникновении болезней с наследст­венной предрасположенностью;

г) влияния наследственных и средовых факторов в создании фенотипического полиморфизма человека по мно­гим признакам и др.

Использование популяционно-статистического метода включает пра­вильный выбор популяции, сбор мате­риала и статистический анализ полу­ченных результатов.

В основе метода лежит закономер­ность, установленная в 1908 г. англий­ским математиком Дж. Харди и немец­ким врачом В. Вайнбергом для идеаль­ной популяции. Обнаруженная ими закономерность получила название за­кона Харди — Вайнберга.

Для идеальной популяции харак­терны следующие черты: большая численность, свободное скрещивание (панмиксия) организмов, отсутствие отбора и мутационного процесса, от­сутствие миграций в популяцию и из нее. В идеальной популяции соотно­шение частоты доминантных гомози­гот (АА), гетерозигот (Аа) и рецес­сивных гомозигот (аа) сохраняется постоянным из поколения в поколе­ние, если никакие эволюционные факторы не нарушают это равнове­сие. В этом основной смысл закона

При изменении любой из перечисленных черт соот­ношение численности генотипов в популяции нарушается. Факторы, стимулирующие сдвиг равновесия, — родственные браки, мутации, дрейф генов, отбор, миграции и другие. За­кон Харди-Вайнберга является осно­вой при рассмотрении генетических преобразований, происходящих в ес­тественных и искусственно создан­ных популяциях растений, животных и человека.

И, следовательно, в соответствии с законом Харди-Вайнберга частота до­минантных гомозигот (АА) равна ква­драту вероятности встречаемости до­минантного аллеля, частота гетерозигот (Аа) — удвоенному произведению вероятности встречаемости доминант­ного и рецессивного аллелей. Частота встречаемости рецессивных гомозигот (аа) равна квадрату вероятности ре­цессивного аллеля.

Таким образом, популяционно-статистический метод дает возможность рассчитать в популяции человека час­тоту нормальных и патологических генов-гетерозигот, доминантных и ре­цессивных гомозигот, а также частоту нормальных и патологических фено­типов, т.е. определить генетическую структуру популяции.

Это явление было описа­но в 30-хх гг Н.П. Дубининым и Д.Д. Ромашовым (СССР) и С.Райтом и Р.Фишером (США). Оно выражает­ся в случайных изменениях частоты аллелей, не связанных с их селекцион­ной ценностью и действием естествен­ного отбора. Из-за дрейфа генов адап­тивные аллели могут быть элиминиро­ваны из популяции, а менее адаптив­ные и даже патологические (в силу случайных причин) могут сохраниться и достигнуть высоких концентраций. В результате в популяции может про­исходить быстрое и резкое возраста­ние частот редких аллелей.

Генетико-автоматические процессы наиболее интенсивно протекают при неравномерном размножении особей в популяции. Колебания численности популяции нередко наблюдается у на­секомых, грызунов и других животных в виде т.н. "волн жизни". В отдельные благоприятные годы численность их сильно возрастает, а затем резко пада­ет. Причинами могут быть развитие эпидемических заболеваний, нехватка пищи, понижение температуры и др. В результате спада численности (или в изолированных популяциях) умень­шается гетерозиготность и возрастает генетическая однородность популя­ции.

Примером действия дрейфа генов в человеческих популяциях может слу­жить " эффект родоначальника". Он наблюдается, если структура популя­ции формируется под влиянием алле­лей ограниченного числа семей. В та­ких популяциях нередко наблюдается высокая частота аномального гена, со­хранившегося в результате случайно­го дрейфа генов. Возможно, что след­ствием дрейфа генов является разная частота резус отрицательных людей в Европе (14 %) и в Японии (1 %), не­равномерное распространение на­следственных болезней по разным группам населения земного шара. На­пример, в некоторых популяциях Швеции широко распространен ген ювенильной амавротической идио­тии, в Южной Африке — ген порфирии, в Швейцарии — ген наследствен­ной глухоты и др.

Близкородственные браки (инбри­динг) значительно влияют на генотипический состав популяции. Такие браки чаще всего заключаются между племянницей и дядей, между двоюрод­ными братом и сестрой. Близкородст­венные браки запрещены во многих странах из-за высокой вероятности рождения детей с наследственной па­тологией: родственники, имея общее происхождение, могут быть носителя­ми одного и того же рецессивного па­тологического гена, и при браке двух здоровых гетерозигот вероятность рождения больного ребенка становит­ся высокой.

Новые гены могут поступать в попу­ляцию в результате миграции (потока генов), когда особи из одной популя­ции перемещаются в другую и скрещи­ваются с представителями данной по­пуляции. Реальные популяции редко бывают полностью изолированными. Всегда происходит некоторое передви­жение особей из одной популяции в другую. Такое передвижение может быть не только активным, но и пассив­ным (перенос семян птицами). Иногда человек умышленно перемешивает по­пуляции. Например, в Сибири для улучшения местных соболей в их по­пуляции выпускают баргузинскйх со­болей с очень темной окраской меха, более ценимой в меховой промышлен­ности. Это приводит к изменению час­тоты аллелей в основной популяции и среди "иммигрантов". В локальных по­пуляциях частота аллелей может изме­няться, если у "старожилов" и при­шельцев исходные частоты аллелей различны. Аналогичные процессы происходят и в человеческих сообще­ствах.

В США потомство от смешанных браков между белыми и неграми отно­сится к негритянскому населению. По данным Ф. Айала и Дж. Кайгера (1988) частота аллеля, контролирую­щего резус-фактор у белого населения, составляет 0,028

В африканских пле­менах, от которых происходит совре­менное негритянское население, час­тота этого аллеля равна 0,630. Предки современных негров США были выве­зены из Африки 300 лет (около 10 по­колений) назад. Частота аллеля у со­временного негритянского населения Америки составляет 0,446. Таким об­разом, поток генов от белого населе­ния к негритянскому шел со скоро­стью 3,6 % за 1 поколение. В результа­те через 10 поколений доля генов аф­риканских предков составляет сейчас 0,694 общего числа генов современно­го негритянского населения США. Около 30 % генов американские негры унаследовали от белого населения. Очевидно, поток генов между белым и негритянским населением был значи­тельным.

Наконец, следует рассмотреть крат­ко, как влияют на генетическую струк­туру популяций мутационный про­цесс и отбор. Мутации, как фактор эволюции, обеспечивают приток но­вых аллелей в популяцию. По измене­нию генотипа мутации подразделяют на генные (или точковые), внутрихромосомные и межхромосомные, геном­ные (изменение числа хромосом.). Ген­ные мутации могут быть прямыми А>а) и обратные (а>А). Частота воз­никновения прямых мутаций значи­тельно выше обратных. Одни и те же гены могут мутировать многократно. Кроме того, один и тот же ген может изменяться в несколько аллельных со­стояний, образуя серию множествен­ных аллелей (А>а„ а2, a,... ak). Изуче­ние частоты мутаций у человека, обус­ловливающих такие тяжелые болезни, как гемофилия, ретинобластома, пиг­ментная ксеродерма и др. дают основа­ния полагать, что частота возникнове­ния патологических мутаций отдель­ного гена составляет около 1-2 на сто тысяч гамет за поколение. Учитывая общее количество генов у человека (около 100 тыс.), суммарная мутабильность — величина немалая.

Частота мутаций может значитель­но возрасти при действии на организм некоторых физических и химических факторов — мутагенов. Химические мутагены обнаружены среди промыш­ленных ядов, инсектицидов, гербици­дов, пищевых добавок и лекарств. Большинство канцерогенных веществ также обладают мутагенным действи­ем. Кроме того, многие биологические факторы, например, вирусы, живые вакцины, а также гистамин, стероид­ные гормоны, вырабатываемые в орга­низме человека, могут вызывать мута­ции Сильными мутагенами являются различные виды излучений (рентге­новские лучи, гамма — лучи, а и р-частицы, нейтроны и др.), способные про­дуцировать генные и хромосомные му­тации у человека, о чем свидетельству­ют последствия аварии на Чернобыль­ской АЭС

К факторам, нарушающим постоянство генетической структуры популя­ций, относится и естественный отбор, вызывающий направленное изменение генофонда путем элиминации из популяции менее приспособленных особей или снижения их плодовитости. Рас­смотрим влияние отбора на примере доминантной патологии — ахондроплазии (карликовости). Эта болезнь хорошо изучена в популяциях Дании. Больные имеют пониженную жизне­способность и умирают в детском воз­расте, т.е. устраняются естественным отбором из популяции. Выжившие карлики редко вступают в брак и име­ют мало детей. Анализ показывает, что около 20 % генов ахондроплазии не пе­редаются от родителей детям, а 80 % этих генов элиминируются из популя­ции. Из этих данных следует, что ахондроплазия не оказывает существенно­го влияния на структуру популяции.

Большинство мутантных генотипов имеют низкую селекционную цен­ность и попадают под действие отбора. По данным В. Маккьюсика (1968) сре­ди мутантов около 15 % плодов поги­бают до рождения, 3 % — умирают, не достигнув половой зрелости, 20 % умирают до вступления в брак, в 10% случаев брак остается бесплодным.

Однако не каждый мутантный ген снижает селективную ценность при­знака. В ряде случаев патологический ген в гетерозиготном состоянии может повышать жизнеспособность особи. В качестве примера рассмотрим серповидноклеточную анемию. Известно, что это заболевание распространено в странах Африки и Азии. У людей, го­мозиготных по аллелю HbS, вырабаты­вается гемоглобин, отличный от нор­мального, обусловленного аллелем HbS. Гомозиготы HbSHbS погибают, не достигнув половозрелое. Гетерозиготы HbAHbS более устойчивы к маля­рии, чем нормальные гомозиготы HbAHbA и HbSHbS. Поэтому в районах распространения болезни гетерозиготы имеют селективное преимущество.

Отбор работает в пользу гетерозигот. В районах, где не было малярии, гомо­зиготы HbAHbA обладают одинаковой приспособленностью с гетерозигота-ми. При этом отбор направлен против рецессивных гомозигот. В некоторых районах Африки гетерозиготы состав­ляют до 70 %. населения. "Платой" за приспособленность к условиям суще­ствования служит т.н. генетический груз, т.е. накопление вредных мутаций в популяции.