G-белки и вторичные мессенджеры

От первого звена - рецептора (R) сигнал поступает на так называемые N- или G-белки – мембранные белки, активирующиеся при связывании гуанозинтрифосфата (ГТФ). G-белки способны передавать информацию “усилительному” ферменту, который, функционируя на внутренней стороне мембраны, активирует вторичные мессенджеры.

Роль вторичных мессенджеров выполняет небольшое число молекул. В настоящее время известно всего лишь два пути передачи сигнала, отличающихся по участию различных вторичных мессенджеров. В первом случае это циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). Во втором случае действует комбинация трех вторичных мессенджеров: Cа²⁺, инозитолтрифосфата и диацилглицерина. Два последних вещества образуются из мембранных фосфолипидов. Кроме того, полагают, что в клетках нервной ткани роль вторичного мессенджера может играть циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ).

Активация вторичных мессенджеров, как правило, связана с химическими реакциями переноса и рекомбинации фосфатных групп. Предшественниками вторичных мессенджеров являются высокофосфорилированные соединения. Так, усилительный фермент аденилатциклаза превращает аденозинтрифосфат (АТФ) в цАМФ, а другой усилительный фермент – фосфолипаза C (фосфодиэстераза) – расщепляет фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат на диацилглицерин и инозитолтрифосфат.

ГТФ превращается в цГМФ с помощью фермента гуанилатциклазы, которая в отличие от аденилатциклазы не связана с мембранными рецепторами.

Было установлено, что G-белки образуют две группы: G-стимулирующие белки (Gs) и G-ингибирующие белки (Gi); Gs-белки связаны со стимулирующими рецепторами (Rs), а Gi-белки – с ингибирующими рецепторами (Ri). Взаимодействие сигнала с рецептором приводит к изменению конформации рецептора. Эта перестройка конформации рецептора передается G-белку, который в свою очередь изменяет конформацию и приобретает способность связывать ГТФ. Связывание G-белка ГТФ приводит к его активации, после чего он становится способен взаимодействовать с аденилатциклазой. При этом Gs-белки активируют аденилатциклазу, а Gi-белки, наоборот, ингибируют активность этого фермента. Аденилатциклаза осуществляет перевод АТФ в цАМФ, при этом две из трех фосфатных групп отделяются, а третий фосфат образует цикл с молекулой рибозы, соединяясь с ней через атомы кислорода. Канал передачи информации включается при взаимодействии G-белка с ГТФ и этого комплекса с аденилатциклазой. В ответ на это включение в клетке увеличивается или уменьшается концентрация вторичного мессенджера цАМФ, в результате чего информация проходит через мембрану.

Согласно второму пути, внешний сигнал после взаимодействия с рецептором через G-белок активирует фермент фосфодиэстеразу (фосфолипазу С), которая гидролизует фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат с образованием диацилглицерина и инозитолтрифосфата.

Инозитолтрифосфат вызывает освобождение ионов Cа²⁺ из мембран эндоплазматического ретикулума, по-видимому, связываясь со специальным рецептором. Несмотря на то, что процесс выброса ионов Cа²⁺ из внутриклеточных депо под действием фосфоинозитидов обнаружен в целом ряде клеток, механизм, с помощью которого он открывает внутриклеточные кальциевые каналы, окончательно не выяснен. Кроме этого, для активации ионов Cа²⁺ в клетке часто используется цАМФ. Так, адреналин приводит к повышению концентрации в клетках миокарда цАМФ, который открывает кальциевый канал, а вход в миоцит ионов Cа²⁺ усиливает сокращение сердечной мышцы. Аналогичный механизм обнаружен в ряде мышечных клеток, в секреторных и нервных клетках. В настоящее время Cа²⁺ признан универсальным вторичным мессенджером, участвующим практически во всех регуляторных процессах – от мышечного сокращения и нервного проведения сигнала до передачи митогенного стимула в клетках иммунной системы. Низкая концентрация ионов Cа²⁺ в клетке поддерживается низкой проницаемостью биомембран для этого иона и постоянной работой ферментов Cа²⁺-АТФаз. Резкое изменение в клетке концентрации ионов Cа²⁺ происходит за счет специальных кальциевых каналов, которые в ответ на внешний стимул (например, деполяризацию) открываются и высвобождают Cа2+ из внеклеточного пространства или из внутриклеточных депо, которыми служат цистерны ЭПР и иногда мембраны митохондрий.