Список сокращений. АГС – адрено-генитальный синдром

АВО – система группы крови

АГС – адрено-генитальный синдром

АК – аминокислота

АКТГ – адрено-кортикотропный гормон гипофиза

АлДГ – алкогольдегидрогеназа

АСП – алкогольный синдром плода

АФП – альфа-фетопротеин

ВИЧ – вирус-инфицированный человек

ВПГ – вирус простого герпеса

ВПС – врождённый порок сердца

ВУЗР – внутриутробная задержка развития

ГБН – гемолитическая болезнь новорождённого

ГТГ – гонадотропин

ДБ – двуяйцовые близнецы

ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота

ДЦП – детский церебральный паралич

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ЗППП – заболевания передающиеся половым путём

ИБС – ишемическая болезнь сердца

КИ – коэффициент интеллекта

КК – коэффициент конкордантности

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

МГК – медико-генетическое консультирование

МДП – маниакально-депрессивный психоз

МКБ – международный классификатор болезней

мРНК – матричная РНК

НЩФ – нейтрофильная щелочная фосфатаза

НЭ – неконъюгированный эстриол

ОБ – однояйцовые близнецы

ОДА – опорно-двигательный аппарат

ОРВИ – острая респираторно-вирусная инфекция

ПАВ – псиактивное вещество

ППЦНС – перинатальное поражение центральной нервной системы

ПЦД – первичная целиарная дискенезия

РДА – ранний детский аутизм

РНК – рибонуклеиновая кислота

Rh – резус-фактор

СДВГ – синдром дефицита внимания и гиперактивности

СМА – спинальная мышечная атрофия

СНГ – союз независимых государств

ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания

ССС – сердечно-сосудистая система

СТГ – соматотропин, соматотропный гормон гипофиза

СЭВ – союз экономического взаимодействия

ТГПУ – Томский государственный педагогический университет

ТМЦ ДО – Томский межвузовский центр дистанционного образования

УЗИ – ультразвуковое исследование

УМЛ – учебно-методическая литература

УФ – ультрафиолет

УФО – ультрафиолетовое облучение

ФКУ – фенилкетонурия

ФФК – факультет физической культуры

ХГ – хорионический гонадотропин

ЦМВ – цитомегаловирус

ЦМВИ – цитомегаловирусная инфекция

ЦНС – центральная нервная система

ЭКГ – электрокардиограмма

ЭЭГ – электроэнцефалограмма

ПРЕДИСЛОВИЕ

«Основы генетики» – предмет, который введён государственным стандартом сравнительно недавно. Имеющиеся учебники по «Основам генетики», не могут полностью удовлетворить требования нового государственного стандарта. Особенно это касается преподавания данной дисциплины для будущих педагогов-логопедов.

Не следует забывать также и о том, что учебники и учебные пособия, изданные в других городах России, практически не доступны студентам Томского государственного педагогического университета, обучающихся в Томске. Поэтому данное учебное пособие – это первая попытка создать свой «учебник» по «Основам генетики».

Основной принцип издаваемой работы – это принцип соответствия данной дисциплины проблемам медико-биологического блока. Практически все авторы, создавая различные работы по этой тематике, делают основной упор на общие вопросы генетики человека, мало уделяя внимания медицинскому аспекту этой проблемы. Будущие выпускники ТГПУ на практике чаще нуждаются в конкретных медицинских знаниях, особенно касающихся вопросов преодоления последствий отягощённой наследственности.

Кроме этого будущие педагоги должны знакомить детей и их родителей с принципами предупреждения и профилактики различных врождённых заболеваний современного человека, причины которых, как правило, начинают закладываться ещё в утробе матери и которые являются основной причиной детской инвалидности.

В отличие от другой медико-биологической дисциплины «Основ медицинских знаний», которая знакомит будущих педагогов с приобретёнными заболеваниями детей дошкольного и школьного возраста, диагностикой, первой доврачебной помощью и профилактикой, курс «Основы генетики» призван рассматривать наследственные и врождённые заболевания человека.

В пособии имеется также эксклюзивная глава, посвящённая проблемам беременности и родов, неправильное протекание которых, как известно, даёт самый большой процент врождённой патологии.

Данное учебное пособие соответствует учебной программе в объёме 72 часов. При выборе аудиторной (лекционной) нагрузки преподавателю рекомендуется в первую очередь рассматривать именно вопросы медицинской генетики человека, которые недостаточно полно представлены в других учебных пособиях и справочниках по данной дисциплине для будущих педагогов.

Авторы учебного пособия будут благодарны читателям за замечания и пожелания, которые можно сообщить в адрес издательства, на кафедру медико-биологических дисциплин ИК ТГПУ или воспользовавшись услугами электронной почты: [email protected] или [email protected].

ВВЕДЕНИЕ

Благодаря значительным достижениям микробиологии, биохимии и эпидемиологии в нашей стране значительно изменилась структура заболеваний населения. Ликвидированы или почти исчезли тяжёлые инфекционные заболевания (оспа, чума, холера, трахома, полиомиелит, малярия). Сведены к минимуму кишечные инфекции.

Это привело к уменьшению удельного веса заболеваний, вызванных экзогенными факторами, и к увеличению относительного числа заболеваний, в основе которого лежит повреждение наследственного аппарата клеток, то есть наследственных заболеваний. К тому же в последние годы установлено, что в возникновении многих ненаследственных заболеваний существенную роль играет наследственность.

Медицинская генетика обогатилась новыми высокоинформативными методами исследования. Если в предыдущие годы генетические исследования человека проводились на основании изучения родословных, динамики отдельных популяций, близнецов, то в настоящее время разработаны биохимические и иммунологические методы, позволяющие диагностировать ряд наследственных заболеваний уже внутриутробно.

Раскрыта молекулярная сущность многих наследственных заболеваний. На основании этого разработаны методы патогенетической терапии ряда заболеваний, которые раньше считались неизлечимыми. Формируется психотерапия многих заболеваний с нарушением интеллекта. Медицинская генетика стала важнейшим разделом современной теоретической и практической медицины.

Медико-генетическими знаниями должен владеть не только врач. Каждому педагогу необходимы знания законов наследования различных свойств организма человека, в том числе и болезней, чтобы учитывать их в своей педагогической деятельности.

В последние годы в нашей стране стали уделять пристальное внимание проблеме инвалидизации населения. Как известно, к основным причинам инвалидности в России, помимо хронических неинфекционных заболеваний, несчастных случаев в быту и на производстве, относится отягощенная наследственность. В итоге, каждый девятый житель России имеет официальный статус инвалида. Поэтому так остра в нашей стране проблема профилактики инвалидности и, в частности, отягощённой наследственности, которой должны заниматься вооружённые соответствующими знаниями врачи и педагоги.

I. НАСЛЕДОВАНИЕ ДИСКРЕТНЫХ ПРИЗНАКОВ

1.1. ИСТОРИЧЕСКИЕ ЭТАПЫ РАЗВИТИЯ ГЕНЕТИКИ

Учение о наследственности человека зарождалось в недрах медицины из эмпирических наблюдений семейных и врождённых болезней. В XVIII – XIX веках появились отдельные работы о значении наследственности в происхождении болезней. В 1750 г. P. Maupertuis и в 1814 г. J. Adams описали некоторые особенности наследования отдельных признаков у человека. В начале XIX века при исследовании ряда родословных, в которых встречались лица, страдающие гемофилией, были выявлены некоторые закономерности наследования этой болезни. Во второй половине XIX века понятие о патологической наследственности у человека утвердилось, и было принято многими врачебными школами.

В 1875 г. F. Galton предложил близнецовый метод для разграничения роли наследственности и среды в развитии признаков у человека. Он обосновал «генеалогический метод анализа» и разработал ряд статистических методов, из которых особенно ценен метод вычисления коэффициента корреляции.

Предпосылки развития учения о наследственности человека вытекали из важнейших биологических открытий: клеточной теории (Т. Шванн), доказательства клеточной преемственности (Р. Вирхов), оформлении идеи об онтогенезе и филогенезе (Э. Геккель), теории естественного отбора и борьбы за существование (Ч. Дарвин).

Так, в становлении представлений о природе наследственности большое значение имело создание Т. Морганом и его школой хромосомной теории наследственности. Было выявлено, что ген представляет собой материальную структуру в хромосомах ядра клетки.

Кроме того, выявление причин заболеваний стало главным направлением в медицинской науке. Изучение патологических симптомов сменилось изучением нозологических форм болезненных процессов, которые можно было прослеживать в родословных как отдельные формы.

Несмотря на явные успехи, в целом в XIX веке учение о наследственных болезнях содержало ещё много противоречий. Этот период развития генетики можно называть доменделевским.

В 60-х годах XIX века основоположник генетики – Г. Мендель высказал первые предположения об организации наследственного материала. На основании своих экспериментов он пришёл к заключению, что наследственный материал дискретен, т. е. представлен отдельными наследственными задатками, отвечающими за развитие определённых признаков организма.

80-ые годы XIX века ознаменовались важными открытиями в области цитологии: были открыты способы деления клеток: митоз (рисунок 1) и мейоз (рисунок 2) – деление соответственно соматических и половых клеток, в ходе которых закономерно между дочерними клетками распределяются ядерные структуры – хромосомы.

Рисунок 1. Митоз. Рисунок 2. Мейоз.

На рис. 1: А – покоящаяся клетка (1 – центриоли, 2 – ядро), Б – профаза (3 – нити хромосом, 4 – хромомеры), В – метафаза (5 – нити веретена), Г – анафаза, Д – телофаза и Е – интерфаза;

На рис. 2: А – покоящаяся клетка, Б – профаза I, В – профаза II, Г – метафаза I, II, Г и Г^I – ориентирование хромосом.

Переоткрытие законов Менделя в 1900г. дало новый толчок к развитию медицинской генетики. Т. Бовери и У. Сеттон в 1902 – 1907 гг. стали рассматривать хромосомы, как материальные носители наследственной программы. В 1909г. В. Иогансен назвал «наследственные задатки» Менделя «генами». Т. Морган и его сотрудники установили, что гены размещаются в хромосомах в линейном порядке. Гены каждой хромосомы образуют группу сцепления. Гены одной группы сцепления наследуются, как правило, совместно.

Примерно в тоже время Х. де Фризом (1901г.) были заложены основы учения о мутационной изменчивости, связанной с внезапно возникающими изменениями в наследственных задатках или хромосомах, что приводит к изменениям тех или иных признаков организма.

В начале XX века были получены данные, свидетельствующие в пользу зависимости состояния признаков от характера взаимодействия генов, что выходило за рамки отношений наследуемых признаков, их доминантности и рецессивности, описанных ещё Менделем. Отсюда появилось представление о генетическом аппарате как о системе взаимодействующих генов – генотипе, который сосредоточен в хромосомном наборе – кариотипе.

Наследственность как этиологический фактор болезни прочно вошла в медицину. Впервые десятилетия ХХ века роль наследственности в формировании поведения человека и наследственной отягощённости населения была даже существенно преувеличена. Концепция вырождения семей с наследственной патологией стала ведущей для объяснения отягощённости общества потомством таких больных.

Диагноз наследственной болезни считался приговором больному и его семье. На этой почве даже сформировалась наука об улучшении породы человека – евгеника. Целью евгенического движения стало освобождение человечества от лиц с наследственной патологией путём насильственной стерилизации и ограничения репродуктивной свободы. В целом евгеника сыграла отрицательную роль в развитии медицинской генетики.

В нашей стране медицинская генетика успешно развивалась в 20 – 30 гг. ХХ столетия. В 1921г. Ю. А. Филипченко организовал бюро по евгенике при Российской академии наук, впоследствии реорганизованное в лабораторию генетики, ставшую в 1933г. институтом генетики, который возглавил Н. И. Вавилов.

Огромная роль в развитии медицинского направления в генетике принадлежит основоположнику клинической генетики С. Н. Давиденкову. Наряду с огромным вкладом в изучение генетики нервных болезней он на несколько десятилетий определил разработку общегенетических проблем. Он первым в мире поставил вопрос о необходимости составления каталога генов человека, сформулировал понятие о генетической гетерогенности наследственных болезней, организовал медико-генетическую консультацию.

В 1930 – 1937 гг. медицинская генетика развивалась в медико-биологическом институте. Однако в период сталинских репрессий генетика была объявлена «лженаукой». Генетические исследования у нас в стране возобновились только в начале 60-х годов. При этом в мире, начиная с 50-х годов, наступает наиболее бурный период развития генетики человека. Важным результатом целенаправленного изучения нуклеиновых кислот было создание в 1953г. Дж. Уотсоном и Ф. Криком пространственной модели молекулы ДНК (рисунок 3).

Было установлено, что генетический код универсален для всех живых существ; триплетен, т. е. каждая аминокислота кодируется тройкой нуклеотидов (триплет ом); не перекрывается, т. е. данный нуклеотид может входить только в один так называемый кодон; одна аминокислота может кодироваться несколькими триплетами; большинство нуклеотидных триплетов имеет «смысл», т. е. кодирует аминокислоты.

В 1959г. была открыта хромосомная природа многих заболеваний, и цитогенетика на несколько лет стала ведущим направлением. В этот период сформировалась клиническая генетика как результат слияния цитогенетики, менделеевской генетики и биохимической генетики, а человек стал главным объектом общегенетических исследований.

В 60-х годах работами М. Ниренберга, С. Очоа, Х. Кораны и других была произведена полная расшифровка генетического кода, установлено соответствие триплетов нуклеотидов в молекуле нуклеиновых кислот определённым аминокислотам. В 70-ые годы стали активно разрабатываться методы генной инженерии, позволяющие целенаправленно изменять наследственные свойства живых организмов.

1.2. ЗАКОНЫ МЕНДЕЛЯ

К 1865г. немецкий учёный Грегор Мендель (рисунок 4) в опытах на горохе с помощью усовершенствованного им же гибридологического метода – метода скрещивания чистых линий для получения гибридов, которые затем скрещивались между собой (характер наследования признаков анализировался количественно) – установил некоторые закономерности наследования признаков.

Для удобства работы с многочисленной, но разрозненной информацией он предложил обозначать латинской буквой Р (лат. рarenta – родители) родителей и F (лат. filli – дети) – их потомство; Х – знак скрещивания.

Женский организм Мендель обозначил значком «зеркало Венеры» (♀) и расположил его слева, мужской – символом «щит и копьё Марса» (♂) и расположил его справа. Задатки или признаки (гены) обозначались латинскими буквами: доминантные – заглавными, рецессивные – строчными. Буквой G обозначались гаметы (мужские и женские).

Скрещивание двух генетически различных организмов он назвал гибридизацией, а потомство от такого скрещивания – гибридным или гибридом. Расщепление, касающееся одной пары альтернативных признаков, то есть одного локуса (лат. locus – место), назвал моногибридным; от двух пар признаков – дигибридным, а более двух пар аллелей – полигибридным.

Такое усовершенствование позволило Грегору Менделю найти закономерности наследования признаков, которые позже назвали законами Менделя.

1-ый закон Менделя – закон единообразия гибридов I-го поколения:

При скрещивании чистых линий, различающихся по 1 паре альтернативных признаков, у гибридов первого поколения проявляются признаки только одного из родителей. Второй признак как бы исчезает, не проявляется.

Так, например, если скрестить растения гороха с жёлтыми (АА) и зелёными (аа) семенами (моногибридное скрещивание), то у всех гибридов семена будут жёлтыми (Аа); по форме семян (гладкие – ВВ и морщинистые – вв) – все растения первого поколения будут иметь гладкую (Вв) форму:

ААВВ Х аавв = 100 % АаВв

На основании этих опытов явление преобладания признака одного из родителей Мендель назвал доминированием, а признак, проявляющийся у гибридов первого поколения и подавляющий развитие второго признака – доминантным. Признак, подавленный доминантным и не проявившийся у гибридов первого поколения, получил название рецессивного.

Если в генотипе имеется два одинаковых аллеля (либо доминантных – АА, либо рецессивных – аа), то такой организм называется гомозиготным по данному локусу. Если в одном локусе присутствуют два разных аллеля (Аа), то такой организм называется гетерозиготным.

Закон единообразия гибридов 1-го поколения называется также законом доминирования. Если доминирование неполное, то фенотипическое проявление признака носит промежуточный характер.

2-ой закон Менделя вытекает из анализа скрещивания между собой гибридов первого поколения. Гибриды 1-го поколения с генотипом Аа в отличие от своих родителей образуют не один, а два типа гамет: А и а, которые имеют равную вероятность слияния при оплодотворении:

Аа Х Аа = 50 % Аа + 25 % АА + 25 % аа

При этом генотипы АА и Аа могут иметь одинаковое фенотипическое проявление доминантного признака (50 % + 25 % = 75 %). Вероятность проявления рецессивного признака всегда остаётся равной 25 %.

2-ой закон Менделя – закон расщепления признаков гласит: при скрещивании гибридов 1-го поколения в потомстве происходит расщепление признака в соотношении 3: 1 соответственно особей с доминантным и рецессивным фенотипом.

Проанализировать распределение потомков от скрещивания гибридов Аа Х Аа по генотипу и фенотипу легче всего, воспользовавшись решёткой Пеннета:

♂\♀	½ А	½ а
½ А	¼ АА	¼ Аа
½ а	¼ Аа	¼ аа

Особи с генотипом АА и Аа имели одинаковый фенотип, т. е в этом случае мы видим полное доминирование гена. Примером неполного доминирования и промежуточного проявления признака может служить форма волос у европеоидов: АА – курчавые волосы с тугим завитком, аа – прямые волосы, Аа – волнистые волосы со слабым завитком. Соотношение по генотипу и фенотипу совпадает и равно 1: 2: 1.

Аналогичным примером неполного доминирования является наследование цвета глаз: АА – чёрные, аа – голубые, Аа – зелёные. В этом примере мы столкнулись ещё с одним явлением, открытым генетиками позже.

Неполное доминирование наблюдается, когда фенотип гетерозигот (Аа) отличается от фенотипа гомозигот (АА) промежуточным проявлением признака. Указанные генотипы отличаются, экспрессивностью, т. е. степенью выраженности признака.

Люди с генотипом АА могут иметь довольно различный цвет глаз – от чёрного (100 % экспрессивность гена А; встречается крайне редко) до светло-коричневого в зависимости от количества пигмента. Большинство людей с таким генотипом имеют карий цвет глаз (условно 50 % экспрессивность гена). Точно также голубоглазые люди (100 % экспрессивность) встречаются довольно редко. Обычно мы видим сероглазых людей, имеющих условную 50 % экспрессивность гена.

Другим примером полного доминирования может служить форма носа с горбинкой у народов Кавказа: АА и Аа внешне фенотипически выглядят одинаково – у них нос с характерной горбинкой посередине. При генотипе аа нос горбинки не имеет.

Позже генетикам удалось открыть ещё одно явление, которое усложняло изучение наследования признаков во времена Менделя – это пенетрантность или частота, с которой ген себя проявляет. При определённых сочетаниях аллелей неаллельных генов становится невозможным фенотипическое проявление доминантных аллелей некоторых из них, нередко наблюдается неполная пенетрантность доминантных аллелей – они проявляются не у всех носителей.

Так, например, некоторые формы шизофрении могут наследоваться по доминантному типу. При этом в случае генотипа АА пенетрантность составляет 100 %, а в случае генотипа Аа – всего 20 %. То есть человек с генотипом Аа может не болеть шизофренией, но при этом являться потенциальным носителем патологического гена, который он может передать своим детям с вероятностью ½.

Примером доминирования одного из аллелей в гетерозиготном генотипе может служить определение групповой принадлежности крови у человека по системе АВО. Так, при генотипах АА и АО у человека будет всегда 2-ая группа крови, при генотипах ВВ и ВО – 3-я, при генотипе ОО – 1-ая.

Кодоминирование представляет собой такой тип взаимодействия аллельных генов, при котором каждый из аллелей проявляет своё действие. В результате формируется некий промежуточный вариант признака, новый по сравнению с вариантами, определяемыми каждым аллелем самостоятельно. Примером может служить формирование 4-ой или АВ-группы крови.

Большинство признаков и свойств организма, по которым он отличается от других представителей вида, являются результатом действия не одной пары аллельных генов, а нескольких неаллельных генов или их продуктов. Поэтому эти признаки называют сложными. Например, четвертичная структура белка. Большинство количественных признаков (например, рост человека, интенсивность окраски кожных покровов) определяется полигенно, т.е. системой неаллельных генов, одинаково влияющих на формирование данного признака. При альбинизме появляются дети (альбиносы) с полным отсутствием пигмента в клетках кожи, радужке глаз, волосах, даже у африканских негров. Альбинизм связывают с гомозиготностью генотипа по рецессивному аллелю гена, не относящегося к полигенам пигментации.

3-ий закон Менделя – закон независимого наследования контролируемых неаллельными генами признаков. Например, цвет и форма семян гороха наследуется независимо, расщепляясь в соотношении

3: 1, то есть цвет семян наследуется сам по себе, а форма семян сама по себе, но в соответствии с 1-ым и 2-ым законами Менделя.

Позже на основе законов Менделя генетиками были сформулированы некоторые важные обозначения такие, как генотип, фенотип и кариотип.

Геномом называют всю совокупность наследственного материала, заключённого в гаплоидном наборе хромосом клеток данного вида организмов. Геном видоспецифичен, так как представляет собой тот необходимый набор генов, который обеспечивает формирование видовых характеристик организмов в ходе их нормального онтогенеза.

При половом размножении в процессе оплодотворения объединяются геномы двух родительских половых клеток, образуя генотип нового организма. Все соматические клетки такого организма обладают двойным набором генов, полученных от обоих родителей. Генотип – это абсолютно индивидуальный набор генов, уникальное сочетание парных аллелей генома. Может быть одинаковым только в случае однояйцовых близнецов.

Кариотип – это диплоидный набор хромосом, свойственный соматическим клеткам организмов данного вида, являющийся видоспецифическим признаком и характеризующийся определённым количеством и строением хромосом. Так, число хромосом у малярийного плазмодия – 2, у комнатной мухи – 12, зелёной лягушки – 26, окуня – 28, гидры – 32, кролика – 44, шимпанзе и таракана – 48, голубя – 80 и сазана –104. По этой причине трудно получить межвидовые гибриды при возможности спаривания.