Интегральные механизмы гибели и повреждения клетки

Интегральные механизмы гибели и повреждения клетки.

Мы обсудили механизмы и последствия повреждения некоторых частей программ­ного и исполнительного аппарата клетки.

Перейдем теперь к интегральному рассмотрению процесса повреждения клетки.

И здесь, прежде всего, надо договориться о терминах, связанных с описанием этого процесса.

Согласно точке зрения, принятой большинством современных патофизиологов, функционирование живых клеток представляет собой реализацию определенных генетических про­грамм применительно к ограничивающим условиям, связанным с влиянием внешней среды и микроокружения. В многоклеточном организме этот процесс контролируется различными местными и системными биорегуляторами (см. выше). Интактная клетка находится в иском стабильно-динамическом состоянии гомеореза, поддерживая оптимальный метаболический уровень, соответствующий текущим требованиям среды.

При стимуляции различными сигналами (рис. 33) клетка может перейти на новый уро­вень интенсивности своего функционирова­ния, не снижая своей жизнеспособности. При этом ее функциональные резервы уменьша­ются, но остаются достаточно существенны­ми. Интенсивность метаболизма и функцио­нирования клеточных структур увеличивает­ся. Если это не сопровождается ограничением поставки или относительной нехваткой необходимых метаболитов, то гомеорез сохраня­ется на новом стабильно-динамическом уровне и повреждений не возникает. В общем вид такой ответ может быть назван клеточной адаптацией. Включаются новые программы и происходит учащенное считывание старых. Это приводит к увеличению синтеза и сборки органоидов. Результатом является увеличение размера клетки и числа функционирующих структур в ней — то есть адаптация в форме гипертрофии. Примером может служить увеличение массы миокарда и диаметра кардиомиоцитов при гиперфункции сердца, сопровождаемое внутриклеточным увеличением числа миофибрилл, митохондрий и других исполнительных элементов, полиплоидизацией клеточных ядер.

В ряде случаев управляющий сигнал позволяет клетке включить программу деления и происходит адаптация в форме пролиферации клеток с увеличением их числа — гиперплазии. Так, при дефиците йода и пониженном синтезе гормонов щитовидной железы тиреотропный гормон гипофиза-секретируемый в ответ на гипотиреоз, стимулирует пролиферацию тиреоцитов и развитие зоба (Т. Кохер, 1909). Если адаптационные возможности недостаточны или, если применяемые для адаптации и защиты программы, вследствие своего несовершенен сами порождают вторичные нарушения, дует повреждение клетки.

Судьба клетки, претерпевающей повреждение, может быть различной.

Процессы, предшествующие гибели клетки, и представляющие собой начальные, обратимые стадии ее повреждения именуются паранекрозом. Паранекроз рассматривают как начальный этап повреждения клетки. Некоторые изменения, свойственные паранекрозу, например, повышение сорбциоиных свойств цитоплазмы, отмечаются и при адаптации клеток к действию физиологических раздражителей.

Понятие «паранекроз» введено в цитопатологию в 1940 году Д. Н. Насоновым и В. Я. Александровым. Авторы указывали на ряд специфических признаков паранекроза, включая внутриклеточный ацидоз, исчезновение гранул гликогена, набухание клеток и потерю ими калия и фосфатов, усиленную люминисценцию клеточных ядер, диффузное распределение суправитальных красителей в цитоплазме и ядре. По современным представлениям, последний признак отражает повышение проницаемости лизосомальной мембраны вряд ли может во всех случаях трактоватъся, как ранний. Тем не менее, положения о паранекрозе, как обратимой ранней стадии более длительного и глубокого процесса клеточного, повреждения сохраняют свою значимость и поныне. Иногда паранекроз характеризуется как «преднекроз».

Глубокая, частично необратимая стадия по­вреждения клетки, непосредственно предше­ствующая моменту ее смерти именуется не­кробиозом. Некробиоз иногда отождествляет­ся с собственно процессом гибели клетки. По И. В. Давыдовскому: некробиоз — это процесс отмирания клеток.

Некробиоз по сути острый процесс. Для обозначения затяжного течения некробиоза, которое наблюдается в клетках, относитель­но устойчивых к гипоксии, применяется пред­ложенный Хюбнером термин «патобиоз». Примером патобиоза могут служить измене­ния тканей при индуративном отеке и при «траншейной стопе». По цитологическим критериям клетку принято считать погибшей, если в ней отмечены конденсация ядра (кари-опикпоз} с последующим его растворением (карштизис) или распадом на конденсирован­ные глыбки (кариорексис}. Указанные изме­нения ядра не всегда стадийны, и могут быть альтернативны. По биохимическим критери­ям клетка считается погибшей с момента пол­ного прекращения производства свободной энергии (А. Ленинджер, 1978)

необратимая стадия по­вреждения клетки, непосредственно предше­ствующая моменту ее смерти именуется не­кробиозом. Некробиоз иногда отождествляет­ся с собственно процессом гибели клетки. По И. В. Давыдовскому: некробиоз — это процесс отмирания клеток.

необратимая стадия по­вреждения клетки, непосредственно предше­ствующая моменту ее смерти именуется не­кробиозом. Некробиоз иногда отождествляет­ся с собственно процессом гибели клетки. По И. В. Давыдовскому: некробиоз — это процесс отмирания клеток.

Глубокая, частично необратимая стадия по­вреждения клетки, непосредственно предше­ствующая моменту ее смерти именуется не­кробиозом. Некробиоз иногда отождествляет­ся с собственно процессом гибели клетки. По И. В. Давыдовскому: некробиоз — это процесс отмирания клеток.

Некробиоз по сути острый процесс. Для обозначения затяжного течения некробиоза, которое наблюдается в клетках, относитель­но устойчивых к гипоксии, применяется пред­ложенный Хюбнером термин «патобиоз». Примером патобиоза могут служить измене­ния тканей при индуративном отеке и при «траншейной стопе». По цитологическим критериям клетку принято считать погибшей, если в ней отмечены конденсация ядра (кари-опикпоз} с последующим его растворением (карштизис) или распадом на конденсирован­ные глыбки (кариорексис}. Указанные изме­нения ядра не всегда стадийны, и могут быть альтернативны. По биохимическим критери­ям клетка считается погибшей с момента пол­ного прекращения производства свободной энергии (А. Ленинджер, 1978)

Глубокая, частично необратимая стадия по­вреждения клетки, непосредственно предше­ствующая моменту ее смерти именуется не­кробиозом. Некробиоз иногда отождествляет­ся с собственно процессом гибели клетки. По И. В. Давыдовскому: некробиоз — это процесс отмирания клеток.

Некробиоз по сути острый процесс. Для обозначения затяжного течения некробиоза, которое наблюдается в клетках, относитель­но устойчивых к гипоксии, применяется пред­ложенный Хюбнером термин «патобиоз». Примером патобиоза могут служить измене­ния тканей при индуративном отеке и при «траншейной стопе». По цитологическим критериям клетку принято считать погибшей, если в ней отмечены конденсация ядра (кари-опикпоз} с последующим его растворением (карштизис) или распадом на конденсирован­ные глыбки (кариорексис}. Указанные изме­нения ядра не всегда стадийны, и могут быть альтернативны. По биохимическим критери­ям клетка считается погибшей с момента пол­ного прекращения производства свободной энергии (А. Ленинджер, 1978)

Глубокая, частично необратимая стадия по­вреждения клетки, непосредственно предше­ствующая моменту ее смерти именуется не­кробиозом. Некробиоз иногда отождествляет­ся с собственно процессом гибели клетки. По И. В. Давыдовскому: некробиоз — это процесс отмирания клеток.

Некробиоз по сути острый процесс. Для обозначения затяжного течения некробиоза, которое наблюдается в клетках, относитель­но устойчивых к гипоксии, применяется пред­ложенный Хюбнером термин «патобиоз». Примером патобиоза могут служить измене­ния тканей при индуративном отеке и при «траншейной стопе». По цитологическим критериям клетку

принято считать погибшей, если в ней отмечены конденсация ядра (кари-опикпоз} с последующим его растворением (карштизис) или распадом на конденсирован­ные глыбки (кариорексис}. Указанные изме­нения ядра не всегда стадийны, и могут быть альтернативны. По биохимическим критери­ям клетка считается погибшей с момента пол­ного прекращения производства свободной энергии (А. Ленинджер, 1978)

Глубокая, частично необратимая стадия по­вреждения клетки, непосредственно предше­ствующая моменту ее смерти именуется не­кробиозом. Некробиоз иногда отождествляет­ся с собственно процессом гибели клетки. По И. В. Давыдовскому: некробиоз — это процесс отмирания клеток.

Некробиоз по сути острый процесс. Для обозначения затяжного течения некробиоза, которое наблюдается в клетках, относитель­но устойчивых к гипоксии, применяется пред­ложенный Хюбнером термин «патобиоз». Примером патобиоза могут служить измене­ния тканей при индуративном отеке и при «траншейной стопе». По цитологическим критериям клетку принято считать погибшей, если в ней отмечены конденсация ядра (кари-опикпоз} с последующим его растворением (карштизис) или распадом на конденсирован­ные глыбки (кариорексис}. Указанные изменения ядра не всегда стадийны, и могут быть альтернативны. По биохимическим критериям клетка считается погибшей с момента пол­ного прекращения производства свободной энергии (А. Ленинджер, 1978)

Глубокая, частично необратимая стадия по­вреждения клетки, непосредственно предше­ствующая моменту ее смерти именуется не­кробиозом. Некробиоз иногда отождествляет­ся с собственно процессом гибели клетки. По И. В. Давыдовскому: некробиоз — это процесс отмирания клеток.

Некробиоз по сути острый процесс. Для обозначения затяжного течения некробиоза, которое наблюдается в клетках, относительно устойчивых к гипоксии, применяется пред­ложенный Хюбнером термин «патобиоз». Примером патобиоза могут служить измене­ния тканей при индуративном отеке и при «траншейной стопе». По цитологическим критериям клетку принято считать погибшей, если в ней отмечены конденсация ядра (кари-опикпоз} с последующим его растворением (карштизис) или распадом на конденсирован­ные глыбки (кариорексис}. Указанные изме­нения ядра не всегда стадийны, и могут быть альтернативны. По биохимическим критери­ям клетка считается погибшей с момента пол­ного прекращения производства свободной энергии (А. Ленинджер, 1978)

Глубокая, частично необратимая стадия по­вреждения клетки, непосредственно предше­ствующая моменту ее смерти именуется не­кробиозом. Некробиоз иногда отождествляет­ся с собственно процессом гибели клетки. По И. В. Давыдовскому: некробиоз — это процесс отмирания клеток.

Некробиоз по сути острый процесс. Для обозначения затяжного течения некробиоза, которое наблюдается в клетках, относитель­но устойчивых к гипоксии, применяется предложенный Хюбнером термин «патобиоз». Примером патобиоза могут служить изменения тканей при индуративном отеке и при «траншейной стопе». По цитологическим критериям клетку принято считать погибшей, если в ней отмечены конденсация ядра (кари-опикпоз} с последующим его растворением (карштизис) или распадом на конденсирован­ные глыбки (кариорексис}. Указанные изме­нения ядра не всегда стадийны, и могут быть альтернативны. По биохимическим критери­ям клетка считается погибшей с момента пол­ного прекращения производства свободной энергии (А. Ленинджер, 1978)

Глубокая, частично необратимая стадия по­вреждения клетки, непосредственно предше­ствующая моменту ее смерти именуется не­кробиозом. Некробиоз иногда отождествляет­ся с собственно процессом гибели клетки. По И. В. Давыдовскому: некробиоз — это процесс отмирания клеток.

Посмертные изменения необратимого ха­рактера, заключающиеся в постепенном фер­ментативном разрушении клетки и денатура­ции ее белков, называются некрозом. Некроз, впервые описанный Р. Вирховом в 1859 г, это результат процесса умирания, деструкция клет­ки после полного прекращения ее жизнедея­тельности (И. В. Давыдовский, 1967; Р. Кот-ран и соавт. 1995). Соотношение понятий не­кробиоз и некроз может быть демонстративно показано на примере огнестрельных ран. В коенно-полевой хирургии принято различать вокруг раневого канала зону первичного некроза — умершие к моменту первичной хирурги­ческой обработки ткани, подлежащие иссечению, а также более обширную и локализован­ную периферийнее «зону молекулярного сотрясения», клеточные элементы которой, по существу, находятся в некробиозе и жизнеспособны, но впоследствии могут частично формировать очаги вторичного некроза, если не-кробиотическии процесс прошел точку необра­тимости. Ю.А. Владимиров употребляет термин «некроз» как синоним «гибели клеток или такого их повреждения, которое в условиях организма необратимо» (1994). Это расходится с трактовкой некроза, как посмертных изменений, принятой в большинстве руководств, и при таком подходе понятие некробиоза «повисает в воздухе». Поэтому, Ю. А. Владимиров использует термин некробиоз только по отношению к надклеточным системам для обозначения жизни органа, в котором «часть клеток погибла окончательно, а другие продолжают функционировать»,

Некоторые вещества, известные в гистологии как фиксаторы, блокируют ферменты, участвующие в реализации некроза и обезвоживают клетку. Это препятствует некротической деструкции и делает клетки мертвыми, но лишенными морфологической картины некроза. Подобные изменения наблюдаются не только при консервации тканей в лаборатории, но и, частично, при естественной мумификации. Символично, что древние египтяне, стараясь остановить умирание, нашли средства, тормозящие.пресмертный некроз. Но консервация не есть бессмертие, так как некр₀, это процесс, относящийся к морфологичес, ким изменениям, регистрируемым после бели клетки, а не механизм самой гибели,

Выделяют две основные разновидности некроза — коагуляционный и колликвационный. При коагуляционном или сухом некрозе в клетке развивается выраженный ацидоз идет коагуляция белков и выраженное накопление кальция с агрегацией элементов цитос-келета. Очаги такого некроза легко кальцифицируются. Ядро удаляется, а протеолиз блокируется или носит ограниченный характер касаясь предшественников воспалительных медиаторов, вокруг возникает воспаление с выраженным отложением фибрина и фибриноидным набуханием межклеточного вещества. Данный тип некроза — самый частый. Он провоцируется тяжелой гипоксией в клетках миокарда при инфаркте, моделируется при действии концентрированной кислоты и вы­сокой температуры на ткани. Считается, что этот тип некроза характерен для богатых бел­ком и кальцием тканей и предусматривает ранние и серьезные повреждения митохондрий. Разновидность бактериального некроза с преобладанием коагуляции носит название сухой гангрены.

При коллимационном некрозе доминируют гидролитические процессы лизосомального аутолиза или гетеролиза при участии фагоци­тов. Ткань размягчается, процессы коагуляции и фибринообразования менее выражены, отме­чается значительное накопление активных гид-роксильных радикалов и эндогенное омылени клеток, разрушающее мембраны. Не исключено, что данный тип некроза сопровождает менее значительным избытком кальция ках, Он отмечается в ткани мозга при те, в тканях, богатых липидами, где может пр нимать характер жирового некроза (как при травме жировой клетчатки или панкреатоге ном перитоните). Колликвационный некроз моделируется действием сильных щелочен, элементы отмечаются при отморожениях. Бактериальные очаги некроза также часто дают колликливидационную картину, так как лейкоциты

вызывают выраженные цитолитические процессы. Очаги колликвационного некроза являются основой для формирования кист и пустот. Раз­новидностью бактериального некроза с преобладанием колликвационного процесса является влажная гангрена.

Границы этих типов некроза не абсолютны, так как их механизмы, во многом, общие. Тво­рожистый (казеозный) некроз при туберкулезе некоторые авторы считают комбинацией обоих типов некроза. Колликвационный элемент, по мнению Роббинса, вносится из-за богатства ту­беркулезных бугорков гидролазами лейкоцитов и дигшдами микобактерий. Как колликвацион-ный процесс, казеоз может закончиться формированием каверн. Однако, классическая точка зрения относит казеоз к коагуляционному некрозу из-за плотного характера детрита и тенден­ции к кальцификации (И. В. Давыдовский). Казеозный некроз, как и близкий к нему гуммозный тип некроза, характерны для центральной части гранулем, обусловленных хроническим продуктивным воспалением в ходе гиперергических реакций замедленного типа (туберкулез, лепра, гистоплазмоз, коккцидиоз, сифилис). В Центре гранулём происходит как аутолиз и гетеролиз клеток, так и отложение коагулятов и белковых депозитов, например, иммунных комплексов что придает казеозу его двойственную специфику (см. раздел «Аллергия»). Некробиоз с последующим некрозом — неединственный путь, приводящий к разрушению клеток в живом организме.

Рассматривая проблему клеточной гибели, можно использовать судебно-медицинскую терминологию, в частности, понятия естественной (рис. 34) и насильственной смерти.

Все случаи клеточной гибели могут быть отнесены к одной из двух основных категорий, обозначаемых как насильственная и естественная (программируемая) клеточная гибель.

Насильственная гибель возникает как следствие лишения клеток источников питания и кислорода или необратимого подавления важнейших метаболических путей химическими и физическими факторами. Многообразие патогенных факторов, провоцирующих паранекроз и некробиоз, кажется безграничным. Нео­ценимое значение имеет тот факт, что вне за­висимости от природы повреждающего фактора молекулярно-клеточные изменения, обнаруживаемые при гибели, в значительной степени стандартны. Убийственные для клеток факторы поддаются классификации и, на наш взгляд, принципиально важно различать гшюксическое повреждение клетки, механизм ко­торого запускается любыми воздействиями, вызывающими более или менее продолжитель­ное кислородное голодание и свободно-радикальное повреждение клетки, при котором она может подвергаться разрушению без первич­ной гипоксии, иногда даже в условиях избытка кислорода.

Указанные механизмы могут комбинироваться и взаимопроникать — так например, реперфузия или восстановление кровоснабже ния ишемизированного участка миокарда со­провождается продукцией активных кисло­родных радикалов в поврежденных на стадии ишемической гипоксии митохондриях. Эти радикалы вызывают деструкцию клеточных мембран и вносят вклад в некробиотические процессы, спровоцированные гипоксией.

При остром отравлении кислородом основ­ным механизмом повреждения считается дей­ствие активных кислородных радикалов на мембраны. Однако, в финальной стадии поврежде­ния деструкция митохондрий приводит к невозможности утилизовать кислород и разви­тию сопутствующей глубокой тканевой гипоксии. Хотя между двумя основными паттернами насильственной гибели клетки нет никакой строго разделяющей «китайской стены», во многих случаях тот или иной механизм резко преобладает. Так, повреждение гепатоцитов четыреххло-ристым углеродом имеет, по преимуществу, свободно-радикальный механизм, а их некроз при шоковой печени — гипоксический.

При аутоиммунных процессах в организме насильственная гибель клеток может про­исходить и по механизму аутофагоцитоза с последующим гетеролизом клеток-мишеней внутри фагоцитов.

Физиологическая (программируемая) ги­бель интактной клетки имеет более сложную природу, чем смерть в результате дезинтегра­ции, так как она реализуется, по-видимому, путем индукции генной активности и синтеза специфических белков (факторов), способных выступать в качестве триггеров клеточной гибели. Сотношение паттернов клеточной смерти, затронутых в этом разделе, представлено на рис. 34. Механизмы программируе­мой гибели клеток вкратце освещены ниже (см. раздел «Механизмы апоптоза»)