Пульмонотоксичность - это свойство химических веществ, действуя на организм немеханическим путем вызывать структурно-функциональные нарушения со стороны органов дыхания. 1 страница

Обладая огромной площадью поверхности, лёгкие находятся в состоянии постоянного воздействия ксенобиотиков, содержащихся во вдыхаемом воздухе. В подавляющем большинстве случаев, когда концентрации веществ малы, такие воздействия никак не проявляют себя. Если же уровень воздействия достаточно высок, формируется токсический процесс, тяжесть которого колеблется в широких пределах от незначительных явлений раздражения (транзиторная токсическая реакция) до тяжелейших расстройств со стороны многих органов и систем (интоксикация). Пульмонотоксичность может проявляться как при местном, так и при резорбтивном действии токсикантов. Более того, не все вещества, действующие ингаляционно, обладают пульмонотоксичностью. Для многих токсикантов легкие лишь входные ворота, которые они проходят, не вызывая повреждений (монооксид углерода, мыщьяковистый водород, стибин, ТЭС и т.д.). Вместе с тем к некоторым соединениям, проникающим в организм и другими путями (например, через желудочно-кишечный тракт) ткань легких чрезвычайно чувствительна. Вещества, порог чувствительности к которым органов дыхания существенно ниже, чем других органов и систем, и клиника поражения которыми характеризуется нарушениями со стороны, прежде всего, органов дыхания, условно можно отнести к группе пульмонотоксикантов.

Как следует из определения, не все вещества, вызывающие нарушения со стороны дыхательной системы обладают пульмонотоксичностью. Так, ксенобиотики, вмешивающиеся в механизмы центральной регуляции дыхания (наркотические аналгетики, неэлектролиты, барбитураты и др.), отравление которыми сопровождаются выраженными функциональными нарушениями со стороны дыхательной системы, к числу пульмонотоксикантов в строгом смысле слова не относятся.

По большей части пульмонотоксичность проявляется при ингаляционном способе воздействия ксенобиотиков в форме газов, паров и аэрозолей. Перечень веществ, действующих на организм ингаляционно, очень велик и включает загрязнители атмосферного воздуха и воздуха рабочей зоны, гербициды, пестициды, сильнодействующие и ядовитые вещества (СДЯВ - при нештатных ситуациях на производствах), отравляющие вещества (ОВ - в ходе военных конфликтов) и т.д.

Некоторые вещества вызывают поражение уже вследствие однократного воздействия, другие провоцируют патологию только при длительной экспозиции или повторных воздействиях.

Каким бы образом не формировался токсический процесс, клинические эффекты группируются вокруг достаточно ограниченного числа типических патологических состояний. К их числу относятся: явления обратимого раздражения верхнего и нижнего отделов дыхательных путей; стойкое поражение дыхательных путей; повреждение терминальных респираторных единиц легких (ацинусов) в форме воспалительных, пролиферативных процессов и нарушения проницаемости альвеолярно-капиллярного барьера; новообразования. Некоторые токсиканты способны вызывать множественные нарушения со стороны дыхательной системы. Так, асбест вызывает не только фиброз легочной ткани, но и рак легких. Сигаретный дым вызывает самый широкий спектр патологических состояний от хронического бронхита до эмфиземы и рака легких.

1. Краткая характеристика морфологии дыхательной системы

Выделяют три основных отдела дыхательной системы: назофарингиальный (полость носа, ротовая полость, гортань), трахеобронхиальный (трахея, первичные бронхи, вторичные бронхи), лёгочный (терминальные бронхи, респираторные бронхиолы, альвеолярные ходы, альвеолярные мешочки, альвеолы). Газообмен осуществляется в структурах, располагающихся ниже респираторных бронхиол (ацинус). В тканях лёгких и бронхов обнаружено более 40 типов клеток, каждый из которых обладает существенными морфо-функциональными особенностями и, следовательно, особой чувствительностью к действию токсикантов.

1.1. Назофарингиальный отдел

Назофарингиальная область дыхательной системы человека начинается в носовых ходах, продолжается горизонтально, изгибается, под углом 90⁰, постепенно переходит в фаринголарингиальный отдел. Анатомический изгиб дыхательных путей образует первый барьер на пути ингалируемых токсикантов. Здесь вдыхаемые частицы аэрозоля диаметром 5 - 10 мкм сталкиваются со стенками воздухоносных путей и оседают на выстилающем их эпителии. Область гортани является анатомическим продолжением назофарингиальной области, её поражение отмечается при аналогичных условиях.

1.2. Трахеобронхиальный отдел

Этот отдел воздухоносных путей является вторым эшелоном защиты лёгких от токсикантов. Дыхательные пути покрыты реснитчатым эпителием. Секреторные клетки, бокаловидные клетки, щеточные клетки, клетки Клара и целый ряд других клеток продуцируют секрет, тонким слоем выстилающий слизистую дыхательных путей. Реснички эпителия совершают ритмические движения, поддерживая ток слизи из легких. С этим током из лёгких и дыхательных путей выводятся адсорбировавшиеся на поверхности эпителия частицы веществ не растворяющихся в воде (и, следовательно, секрете трахеобронхиальных желез). Скорость движения частиц по поверхности эпителия трахеи и бронхов составляет 1 - 4 мкм/ мин. Мукоцилиарный транспорт - важнейший механизм освобождения дыхательных путей от ингалированных частиц аэрозолей.

Дыхательные пути подразделяются на три основные категории: бронхи, содержащие хрящ, респираторные бронхиолы, участвующие в газообмене, альвеолярные ходы. Хрящесодержащие бронхи выполняют функцию своеобразного каркаса лёгких и совместно с вышележащими дыхательными путями образуют так называемое "мёртвое пространство", объём которого оценивается физиологическими методами.

Респираторные бронхиолы представляют собой короткие трубочки диаметром около 0,5 мм с эластичной стенкой. Их поверхность выстлана реснитчатым и кубовидным эпителием, который постепенно уплощаясь, превращается в альвеолярный эпителий, выстилающий альвеолярные ходы, альвеолярные мешочки, альвеолы.

1.3. Паренхима легких

Паренхима лёгких образована огромным количеством альвеол. Альвеолы представляют собой тонкостенные микроскопические полости, открывающиеся в альвеолярный мешочек, альвеолярный ход или непосредственно в респираторную бронхиолу. Несколько сотен тесно примыкающих друг к другу альвеолярных ходов и мешочков образуют терминальную респираторную единицу (ацинус).

Газообмен, в основном, осуществляется в альвеолах. Барьер на пути диффундирующих газов образуют мембраны, состоящие из слоя альвеолярного эпителия, промежуточного вещества и эндотелиальных клеток капилляров. Альвеолярный эпителий образуется клетками трёх типов. Клетки первого типа представляют собой сильно уплощенные структуры, выстилающие полость альвеолы. Именно через эти клетки осуществляется диффузия газов. Клетки второго типа имеют кубовидную форму. Их поверхность покрыта микроворсинками, а цитоплазма богата ламеллярными телами. Эти клетки депонируют сурфактант - поверхностно-активное вещество сложной липопротеидной природы, содержащееся в тонкой пленке жидкости, выстилающей внутреннюю поверхность альвеол. Сурфактант регулирует силу поверхностного натяжения альвеолярной мембраны. Уменьшая силу поверхностного натяжения стенок альвеол, вещество не позволяет им спадаться. Его содержание контролируется процессами синтеза, выделения и депонирования. Клетки третьего типа, это легочные макрофаги, фагоцитирующие чужеродные частицы, попавшие в альвеолы, и участвующие в формировании иммунологических реакций в лёгочной ткани. Макрофаги способны к миграции по дыхательным путям, лимфатическим и кровеносным сосудам.

Интерстициальное вещество обычно представлено несколькими эластическими и коллагеновыми волокнами, фибробластами, иногда клетками других типов.

При патологических процессах с вовлечением любого компонента терминальной респираторной единицы - эпителия, эндотелия, интерстиция, затрудняется газообмен в лёгких. Денудация эпителия приводит к нарушению синтеза, выделения и депонирования сурфактанта, проницаемости альвеолярно-капиллярного барьера, экссудации отечной жидкости в просвет альвеолы; интерстициальный фиброз затрудняет диффузию газов; повреждение эндотелия усиливает проницаемость альвеолярно-капиллярного барьера, вызывает гемодинамические нарушения в легких, изменяет нормальное соотношение объема вентиляции и гемоперфузии легких и т.д.

1.4. Циркуляция крови и лимфы в лёгких

Кровеносные сосуды в лёгких располагаются параллельно воздухоносным путям. Сосуды, питающие бронхи, обеспечивают кровоснабжение до уровня терминальных бронхиол. Они ответвляются непосредственно от аорты и межреберных артерий. Венозная кровь от трахеи и бронхов оттекает по бронхиальным венам и собирается в vv. azygos и hemiazygos. В паренхиме лёгких бронхиальные сосуды образуют анастомозы с лёгочными венулами.

Лёгочные артерии обеспечивают транспорт бедной кислородом крови к терминальным респираторным единицам. Они входят в лёгочную ткань, примыкая к основным бронхам, и движутся, разветвляясь, параллельно разветвлению бронхиального дерева. Венозная кровь, богатая кислородом, оттекает по легочным венам тем же путём. В области терминальных респираторных единиц лёгочные артерии разветвляются, давая начало сосудам, кровоснабжающим ацинус. Легочные вены дренируют кровь, оттекающую от нескольких ацинусов.

Капиллярная сеть в лёгких чрезвычайно развита и имеет большой суммарный объём. Скорость кровотока в ней минимальна, что создаёт условия для газообмена между протекающей кровью и альвеолярным воздухом. Капиллярная сеть обнимает несколько альвеол. Протекающая по ним кровь собирается в венулы.

Объём лёгочной ткани регулируется системой лимфатических сосудов. Лимфатические сосуды представлены капиллярами, локализующимися в соединительной ткани лёгких, и коллекторными лимфатическими сосудами. Различают глубокую и поверхностную системы лимфатических сосудов, связанных между собой. Развитая лимфатическая система дренирует лёгочную ткань, неся лимфу к лимфатическим узлам, расположенным в области корня лёгкого. Помимо лимфатических узлов, по ходу бронхов, обнаруживаются участки лимфоидной ткани. Эта так называемая бронхоассоциированная лимфоидная ткань (БАЛТ) играет важную роль в формировании иммунных реакций организма.

В лимфатических узлах и БАЛТ накапливаются частицы нерастворимого в воде аэрозоля, попавшего в легкие и не выделившиеся с помощью мукоцилиарного тока. Эти частицы захватываются макрофагами, мигрирующими по лимфатическим сосудам в лимфоидную ткань.

2. Физиология дыхательной системы

С точки зрения токсиколога интерес представляют три аспекта физиологии дыхательной системы. Это вентиляция, газообмен, метаболизм ксенобиотиков и биологически активных веществ.

2.1. Вентиляция

Вентиляция лёгких - это совокупность физиологических актов, направленных на продвижение воздуха по воздухоносным путям к терминальным респираторным единицам (ацинусам), где и осуществляется газообмен. Способность к вентиляции определяется механическими факторами, такими как подвижность грудной клетки и диафрагмы, проходимость воздухоносных путей, а также эластичностью легочной ткани.

Патологические процессы, развивающиеся в лёгких в ходе токсического процесса, могут вызвать три типа изменений процесса вентиляции:

- структурно-механические. Состояния, сопряженные со снижением способности осуществлять полный акт вдох-выдох. Они наблюдаются при нарушении функций нервно-мышечного (слабость, паралич дыхательной мускулатуры) и опорного аппарата, ответственного за внешнее дыхание (интоксикации ФОС, карбаматами, ботулотоксином, тетродотоксином, миорелаксантами и т.д.). Этот тип нарушений распознаётся при проведении ряда дыхательных тестов, и обозначается как "рестриктивный".

- повреждающие дыхательные пути. Повреждение дыхательных путей в форме острой (химический ожег, интоксикация ипритом, люизитом и т.д.) или хронической (длительное воздействие поллютантов, курение) воспалительной реакции, а также бронхоспастические состояния существенно затрудняют выдох (интоксикация ФОС, карбаматами и др). Этот тип нарушений обозначается как "обструктивный".

- нарушающие эластичность легочной ткани. Усиление ригидности лёгочной ткани, наблюдающееся при фиброзе (острая интоксикация паракватом), сопровождается существенным снижением легочного объёма. Противоположное состояние, наблюдаемое при эмфиземе, которая приводит к снижению ригидности лёгочной ткани, но сопряжена с затруднением движения воздуха по дыхательным путям.

2.1.1. Легочные объемы

Максимальное количество воздуха, содержащегося в лёгких и дыхательных путях человека, которое может быть заменено на воздух окружающей среды при совершении максимального вдоха и выдоха, называется жизненной ёмкостью лёгких (ЖЁЛ) (рисунок 1). Даже при максимально возможном выдохе лёгкие полностью не спадаются, следовательно, небольшой объём воздуха задерживается в них. Этот объём воздуха называется остаточный объём (ОО). Сумма ЖЁЛ и ОО называется общей лёгочной ёмкостью (ОЛЁ). В состоянии покоя количество воздуха, участвующего в актах вдох-выдох (дыхательный объём - ДО), составляет лишь незначительную часть ЖЁЛ. Воздух остающийся в лёгких после обычного выдоха составляет функциональную остаточную ёмкость (ФОЁ). В условиях, требующих усиления вентиляции, возможны два пути: увеличение дыхательного объёма и учащение дыхания.

Рисунок 1. Жизненные ёмкости и объемы легких

При развитии токсических процессов развиваются патологические состояния, сопровождающиеся изменением легочных объёмов и ёмкостей. Например, лёгочные объёмы и ёмкости могут существенно возрастать при астме и хронических обструктивных заболеваниях, сопровождающихся эмфиземой. В этих условиях существенно возрастает ОЛЁ главным образом за счет значительного увеличения ОО и ФОЁ. Напротив, состояния связанные с повышением ригидности лёгочной ткани (фиброз, гранулематоз лёгких) сопровождаются снижением ОЛЁ и других объёмов и ёмкостей лёгких. Следствием этих изменений является ухудшение вентиляции ацинусов. И в том и в другом случае существенно снижаются резервные возможности внешнего дыхания, и в случае необходимости усилить вентиляцию (физическая нагрузка), сделать это не представляется возможным.

2.1.2. Рефлексы, влияющие на дыхание

Рефлексы верхних дыхательных путей. В 1870 Кречмер описал рефлекс, формирующийся при раздражении (в том числе химическими веществами, например, аммиаком) верхних дыхательных путей. Проводниками сигнала являются обонятельный, тройничный и языкоглоточный нервы. Раздражение окончаний нервов приводят к немедленной реакции проявляющейся апное, брадикардией, падением, а затем подъёмом артенриального давления. Аллен, в 1928 году показал наличие этого рефлекса у человека.

Рефлексы глубоких дыхательных путей. Раздражение нервных окончаний глубоких дыхательных путей инициирует кашель. Наличие этого рефлекса при ингаляции токсикантов у человека описано Салем и Авиадо в 1974 году.

Бронхоальвеолярные рефлексы. В 1868 году Герингом и Брейером описан рефлекс, регулирующий глубину и частоту дыхания. Проводником рефлекса является блуждающий нерв. Нервные окончания, залегающие в легочной ткани, раздражаются при ее растяжении. Поток нервных импульсов в дыхательный центр служит сигналом для прерывания акта вдоха и инициации выдоха. Спадение легочной ткани приводит к прекращению импульсации и возобновлению вдоха. При раздражении нервных окончаний (отечной жидкостью при отеке легких) акт вдоха прерывается раньше, чем в норме. Это приводит к учащенному, поверхностному дыханию.

Краткая характеристика рефлексов, лежащих в основе реакций внешнего дыхания, на возможные токсические воздействия представлена в таблице 1.

Таблица 1. Рефлексы дыхательной системы

Локализация рецепторов (краниальные нервы)	Физиологические и химические стимулы	Реакция дыхательной и сердечно-сосудистой систем
Верхние дыхательные пути (I, V, X)	Газы, пары, аэрозоли ирритантов	Апное, брадикардия, спазм сосудов
Глубокие дыхательные пути	Газы, пары, аэрозоли ирритантов	Кашель
Бронхоальвеолярные рецепторы: (X) медленно адаптирующиеся (X) быстро адаптирующиеся	Умеренная воспалительная реакция Ателектаз; выраженная воспалительная реакция	Апное Тахипное
Кардиопульмональные рецепторы: (Х) легочные вены (Х) левый желудочек	Понижение АД Повышение АД; алкалоиды группы вератрина	Апное Брадикардия, расширение сосудов
Барорецепторы: (Х) дуга аорты (IX) каротидный клубочек	Понижение АД Понижение АД	Апное, брадикардия, расширение сосудов Апное, брадикардия, расширение сосудов
Хеморецепторы: (Х) дуга аорты (IX) каротидный клубочек	Гипоксия; цианиды Гипоксия; цианиды	Тахипное, тахикардия, расширение сосудов Тахипное, тахикардия, расширение сосудов
Соматические рецепторы: Болевые рецепторы Мышечные рецепторы Висцеральные рецепторы	Воспаление; алгогены, ирританты Физическая работа Сдавление	Тахипное Тахипное Тахипное

(D.M. Aviado, H. Salem, 1987)

2.1.3. Механизмы регуляции тонуса бронхов

Тонус гладкомышечных волокон бронхов определяет диаметр последних. Бронходилятация наблюдается при активации ₂-адренорецепторов (норадреналин, алупент и др.) и блокаде М-холинорецепторов (атропин) миоцитов. Физическая нагрузка, эмоциональный подъём и напряжение (страх), сопровождающиеся активацией симпатоадреналовой системы приводят к расширению бронхов. Это может явиться причиной массивного поступления токсикантов в легкие и более выраженных поражений дыхательной системы в экстремальных ситуациях (пожары).

Ингаляция пыли, а у сенсибилизированных людей, целого ряда других веществ (см. ниже) может приводить к выраженному бронхоспазму. Причина явления - высвобождение в легочной ткани бронхоспастических аутокоидов. Тучные клетки и лейкоциты высвобождают гистамин, серотонин, аденозин, факторы агрегации тромбоцитов (ФАТ) и другие биологически активные вещества, вызывающие спазм гладкой мускулатуры бронхов. Бронхоспазм вызывают также вещества, активирующие холинергическую иннервацию дыхательных путей (ФОС, карбаматы). Механизмы регуляции тонуса бронхов представлены в таблице 2.

Таблица 2. Механизмы регуляции тонуса бронхов

Эффект	Механизмы
Бронхоспазм	Рефлекс раздражения верхних дыхательных путей
Рефлекс раздражения глубоких дыхательных путей
Кардиопульмональный рефлекс
Возбуждение барорецепторов аортальной дуги и каротидного клубочка
Возбуждение блуждающего нерва
Активация холинэргических рецепторов
Активация серотонинэргических рецепторов
Активация гистаминэргических рецепторов
Активация пуринэргических рецепторов
Расширение бронхов	Возбуждение симпатической иннервации
Активация адренэргических рецепторов
Возбуждение хеморецепторов аортальной дуги и каротидного клубочка
Выброс адреналина надпочечниками
Мышечная активность

2.2. Газообмен

Газообмен осуществляется в ацинусах легких. Упрощенно суть процесса состоит в диффузии кислорода из альвеолярного воздуха в кровь и диоксида углерода из крови в альвеолярный воздух. Движущей силой процесса является разница парциальных давлений газов в крови и альвеолярном воздухе (рисунок 2).

Рисунок 2. Процесс газообмена между воздухом и кровью

Как уже указывалось, диффузия осуществляется через трёхслойную мембрану, образованную альвеолярным эпителием, интерстициальной тканью и эндотелием капилляров. Поступивший в кровь кислород растворяется в плазме, проникает через мембрану эритроцитов и образует обратимый комплекс с гемоглобином. Нарушение диффузии возможно при повреждении любого из биологических слоёв, образующих альвеолярно-капиллярный барьер. Классическими примерами состояний этого типа являются токсический отёк лёгких (хлор, оксиды азота, фосген и др.), фиброз лёгких (паракват), диффузное замещение плоского альвеолярного эпителия кубовидным вследствие хронической ингаляции ряда ксенобиотиков (курение).

Нарушение газообмена может стать результатом изменения необходимого соотношения между объёмом вентиляции лёгких и их кровоснабжения, что наблюдается в частности при эмфиземе.

Таким образом, изменения газообмена обусловлены заболеваниями легких, развивающимися как по рестриктивному, так и по обструктивному или смешанному типу.

Физиологическими следствиями нарушения газообмена являются:

- учащение дыхания и увеличение дыхательного объёма;

- гипоксия в покое или при нагрузке;

- ограничение возможности выполнения физических нагрузок.

При токсическом отеке легких нарушение газообмена является основной причиной развития состояний, угрожающих жизни пострадавшего, а иногда и гибели.

Для оценки диффузионной способности легких необходимо знать количество газа, проникающего через альвеолярно-капилярный барьер в единицу времени при определённом градиенте парциального давления газа в альвеолах и крови. Для оценки состояния легких часто используют метод однократного вдоха или пролонгированной ингаляции монооксида углерода. СО прочно связывается с гемоглобином и при определенном содержании в окружающем воздухе образует вполне определенное количество карбоксигемоглобина. Оценивая уровень карбоксигемоглобинемии при ингаляции СО в фиксированной концентрации можно судить о диффузионной способности легких.

Другим методом оценки диффузионной способности легких является изучение газового состава артериальной крови в покое и при физической нагрузке. В случае корректного выполнения исследований это наиболее чувствительный индикатор состояния дыхательной системы.

2.3. Метаболизм ксенобиотиков и биологически активных веществ

Помимо осуществления внешнего дыхания респираторная система имеет и ряд других важных функций. Среди них: продукция и секреция гормонов и медиаторов, биотрансформация и выведение из организма ксенобиотиков и некоторых биологически активных веществ. В частности в лёгких активно метаболизируют основные амины, полициклические ароматические углеводороды. Ферментные системы, ответственные за метаболизм, те же, что и в других органах. Это, прежде всего, оксидазы смешанной функции (монооксигеназы, цитохром-Р450-зависимые оксидазы) и несколько коньюгирующих энзимов, включая глюкуронозилтрансферазу, сульфотрансферазу, глютатионтрансферазу. В сравнении с печенью напряженность процессов биотрансформации в лёгких значительно ниже. Так, содержание цитохрома-Р-450 в легких составляет 10 - 20% от уровня, определяемого в печени. Основные клеточные структуры, ответственные за метаболизм ксенобиотиков - пневматоциты 2-го порядка.

При анализе токсичности необходимо учитывать способность лёгких к селективному захвату ряда веществ (прежде всего органических аминов). Так, активно захватывается лёгкими паракват, превращаясь затем в пульмонотоксикант. В качестве примера биологически активных веществ, метаболизируемых в лёгких, можно привести полипептид ангиотензин-1, трансформируемый в лёгких в ангиотензин-11. Энзим, катализирующий это превращение, обнаружен в эндотелии лёгочных капилляров. Превращение серотонина (МАО), некоторых простогландинов, также происходит в основном в лёгких. Таким образом, повреждение легочной ткани может иметь целый спектр последствий, влияющих на функциональное состояние организма в целом.

2.4. Депонирование и клиаренс ксенобиотиков в легких

Ксенобиотики попадают в легкие в форме газов и аэрозолей. Их дальнейшая судьба зависит, в основном, от свойств и агрегатного состояния и может схематически быть представлена следующим образом (рисунок 3).

Рисунок 3. Схема движения ксенобиотика (депонирование и клиаренс) в организме при ингаляционном поступлении

Сайт депонирования ингалируемых газов определяется степенью их растворимости в тонком слое жидкости, выстилающей слизистую дыхательных путей и альвеолярный эпителий. Хорошо растворимые в воде вещества, например аммиак, диоксид серы преимущественно фиксируются верхним отделом дыхательных путей. По этой причине основной токсический эффект этих ксенобиотиков реализуется в верхних дыхательных путях, а ниже лежащие отделы поражаются лишь при очень высоких концентрациях. Напротив, плохо растворимые в воде вещества, такие как фосген, оксиды азота преимущественно поражают глубокие отделы лёгких. То есть, чем менее растворим газ в воде, тем выше его потенциал в плане поражения паренхимы легких. Водо-растворимые вещества достигают глубоких отделов легких при дыхании через рот, что наблюдается при физической нагрузке, либо когда человек находится в бессознательном состоянии. В обоих случаях степень поражения паренхимы лёгких токсикантами, при прочих равных условиях, увеличивается.

На депонирование частиц в лёгких оказывают влияние различные факторы. Среди них: анатомические особенности дыхательной системы (см. выше), характеристика аэрозоля, характер дыхания. Решающим фактором является размер частиц. Частицы диаметром более 50 мкм практически не проникают в дыхательные пути, до 10 мкм - оседают преимущественно в носоглотке (более 80%), 0,5 - 3 мкм - преимущественно в глубоких дыхательных путях и альвеолах (около 80%). Более мелкие частицы, как правило, не задерживаются в лёгких (минимальная задержка отмечается при диаметре частиц 0,25 - 0,30 мкм). Высокодисперсные аэрозоли (диаметр частиц менее 0,1 мкм) ведут себя практически как газы.

Клиаренс частиц оказывается определяющим в токсических эффектах ингалируемых агентов. Под клиаренсом в данном случае понимают элиминацию частиц из организма или перемещение их в другие органы после первичного депонирования в дыхательных путях. В целом, частицы, хорошо растворимых в воде веществ, и газы абсорбируются эпителиальным слоем и затем проникают в кровь. Клиаренс нерастворимых веществ зависит от того, где абсорбированы частицы. Если максимум абсорбции осуществляется в носоглотке и крупных воздухоносных путях, эпителий которых имеет микроворсинки (см. выше), частицы удаляются с помощью восходящего мукоцилиарного тока в полость рта, откуда поступают в желудочно-кишечный тракт. На уровне альвеол, где цилиарный эпителий отсутствует, клиаренс частиц осуществляется макрофагами. Эти клетки ответственны за удаление и нейтрализацию частиц, попадающих в дыхательные пути. Они захватывают аэрозоль, а затем мигрируют в лимфатическую систему или к верхним дыхательным путям. Вследствие этого любое вещество, влияющее на количество макрофагов в лёгких или их функциональную активность, изменяет чувствительность дыхательной системы к патогенным факторам. Этапы взаимодействия макрофагов с частицами, следующие: хемотаксис, адгезия частиц к фагоциту, фагоцитоз частиц, образование первичных лизосом, слияние их со вторичными лизосомами, разрушение частиц. Повреждение защитных механизмов легких возможно при повреждении токсикантом любого из этих этапов. Многие ксенобиотики вызывают изменение числа макрофагов в лёгких и их свойств (таблица 3).

Таблица 3. Вещества, влияющие на количество и качественные характеристики макрофагов в легких

Снижают количество макрофагов	Повышают количество макрофагов	Подавляют фагоцитарную активность макрофагов
Оксид свинца, Хлорид никеля, Оксид никеля, Хлорид кадмия, Монооксид углерода, Кристаллы кварца, Табачный дым, Пыль.	Кремний, Асбест, Кадмий, Акролеин, Диоксид Марганца, Сурьма, Озон, Оксиды азота	Кадмий, Никель, Медь, Ртуть, Цинк, Платина, Ванадий.

Степень поражения макрофагов также определяется химическим составом, размерами, формой ингалируемых частиц. Судьба макрофага зависит от его способности разрушить фагоцитированную частицу. В случае неспособности выполнить эту задачу, фагоцит, как правило, гибнет. Гибель макрофагов приводит к выходу в лёгочную ткань лизосомальных энзимов, простогландинов, коллагеназы, эластазы, плазмин-активирующих факторов и других биологически активных веществ, что инициирует воспалительный процесс в легких, фиброз, эмфизему, гранулематоз и т.д.

Продукция интерферона макрофагами угнетается озоном и оксидами азота.

Важную роль в удалении частиц из лёгких играют также нейтрофилы, особенно в период формирования воспалительного процесса. Наконец, некоторое количество частиц, попавших в альвеолы, может проникать в кровеносные и лимфатические сосуды без посредников.

3. Основные формы патологии дыхательной системы химической этиологии

Поражение органов внешнего дыхания токсикантами может быть следствием непосредственного их действия в форме газов и аэрозолей на дыхательную систему (подавляющее большинство токсичных агентов), либо накопления ксенобиотиков или продуктов их метаболизма в легочной ткани, проникших в организм другими путями (бензин, хлорированные углеводороды, паракват и т.д.).