Главная Случайная страница Контакты | Мы поможем в написании вашей работы! | ||
|
Охлаждение конечности вызывает замедление в ней кровотока, нагревание - ускорение.
4.2. Свойства токсиканта
Как указывалось, поры капилляров имеют диаметр 3 - 4 нм. Поэтому через них могут проникать большие водорастворимые молекулы. Даже такие макромолекулы как инсулин (МВ 5733), тетанотоксин, ботулотоксин всасываются в тканях. Молекулярная масса большинства известных высокотоксичных веществ составляет около 100 - 500 Д. Поэтому их пенетрация через стенки капилляров не лимитирована диаметром пор. Подсчитано, что диффузионная возможность капилляров для низкомолекулярных веществ в 40 - 120 раз превышает их предельную концентрацию в плазме крови. В этой связи многие токсичные ксенобиотики легко всасываются в кровь при непосредственном введении их в ткани (подкожно или внутримышечно). К числу таковых относятся давно известные человеку стрельные яды, использовавшиеся еще доисторическим человеком для охоты, содержавшие курарин, строфантин, буфотоксины и т.д.
Высокомолекулярное вещество инулин (МВ 5500)используют в эксперименте для изучения закономерностей резорбции веществ в тканях. Так, установлены известные ограничения проникновения веществ через стенку капилляров мышц. При диаметре молекулы, равном 1/5 диаметра поры скорость диффузии веществ через капилляр составляет около 50% расчетной.
Жирорастворимые соединения хорошо резорбируются в тканях, поскольку клетки эндотелия не являются для них барьером и, следовательно, поверхность всасывания для них примерно в 1000 раз больше, чем для водорастворимых веществ, проникающих в кровяное русло исключительно через поры.
5. Квота резорбции
Для количественной характеристики способности веществ проникать в организм тем или иным путем, используют разные подходы. В эксперименте проблема может быть решена путем умерщвления животных в различные периоды времени после введения токсиканта тем или иным способом и определения его содержания в различных органах и тканях. Возможно определение суммарного количества вещества и его метаболитов в моче и кале за некоторый промежуток времени и соотношение полученного результата с количеством введенного исследуемым способом вещества.
Более простым и надежным является способ определения величины квоты резорбции. Для этого после нанесения веществ на кожные покровы или введения его в организм другими способами (которые и предполагается изучить), в течение определенного времени периодически определяют его концентрацию в крови. Строят график зависимости содержания ксенобиотика в крови от времени и определяют площадь под кривой (ППК - SR). Тоже вещество водят контрольному животному (или испытуемому) внутривенно и также определяют динамику концентрации вещества в крови и определяют ППК зависимости концентрация-время (SIV). Отношение найденных площадей и даст значение искомой величины:
QR = (SR)/(SIV).
Чем ближе значение QR к 1, тем лучше резорбируется данное вещество исследуемым путем.
ГЛАВА 4.3. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ КСЕНОБИОТИКОВ В ОРГАНИЗМЕ
После резорбции в кровь вещество в соответствии с градиентом концентрации распределяется по всем органам и тканям. Распределение - динамический процесс, его направленность во многом определяется соотношением содержания ксенобиотика во внешней среде, на месте аппликации, в крови и тканях. По большей части вещества распределяются в организме неравномерно. Неодинаково и время пребывания ксенобиотиков в различных органах и тканях. Некоторые избирательно накапливаются в том или ином органе, ткани, даже клетках определенного типа. Так, ботулотоксин избирательно связывается с нервными окончаниями холинэргических нервных волокон, 6-гидроксидофамин - накапливается в катехоламинэргических нейронах ЦНС, свинец, стронций - в костях и т.д. Причем если время нахождения первых двух токсикантов в соответствующих клетках насчитывает несколько часов - суток, то последние агенты могут сохраняться в костной ткани годами. Однако строение, физические свойства и химически состав клеток во многом одинаковы, поэтому такое неравномерное распределение ксенобиотика в организме или избирательное накопление в отдельных тканях встречается не так часто.
Токсический процесс далеко не всегда характеризуется повреждением именно тех структур, в которых вещество накапливается в наибольшем количестве. Выраженность токсического эффекта пропорциональна концентрации ксенобиотика в месте действия на биологически значимую "структуру-мишень". Для того, чтобы эффект был сильным необходима высокая концентрация вещества в "биофазе" чувствительных рецепторов. Например, чтобы вызвать отравление, в основе которого лежит нарушение деятельности сердца, буфотоксин должен накопиться в сердечной мышце. Его содержание в мозге, печени, поджелудочной железе практически не имеет значение для развития острого токсического процесса. При интоксикации диэтиламидом лизергиновой кислоты (ДЛК) менее 1% вещества поступает в мозг, но именно со стороны ЦНС выявляются изменения, составляющие основу острого отравления. Свинец, накопившийся в костях, практически не обладает биологической активностью.
1. Принципы распределения
На процесс перехода токсикантов из крови в ткани (и наоборот) влияют следующие структурно-функциональные особенности органов:
- свойства стенок их капиллярного русла;
- степень вазкуляризации и интенсивность кровоснабжения органов;
- свойства клеток, формирующих орган, и особенно клеточных мембран;
- кислотно-основные свойства тканей;
- степень сродства молекулярных элементов тканей к токсикантам.
На характер распределения ксенобиотиков в организме, кроме того, оказывают влияние вид животного, его пол, возраст и др.
1.1. Проникновение веществ через стенку капилляра
Водо-растворимое вещество, циркулирующее в крови, не диффундирует в ткани, если радиус молекулы превышает радиус пор стенки капилляров. Как правило, это случается с высокомолекулярными соединениями: токсикантами белковой природы и т.д. (см. выше). Такое же исключительно внутрисосудистое распределение характерно для низкомолекулярных веществ, если в крови они образуют большие агломераты частиц или связываются с белками плазмы крови. Как уже указывалось, в различных органах стенки капилляров имеют различные свойства, а следовательно и различную проницаемость для химических веществ.
1.2. Значение особенностей кровоснабжения органов
Распределение токсикантов в первые минуты - часы после их поступления в организм, до достижения стационарной фазы, в значительной степени определяется характером кровоснабжения органов.
Объем крови, протекающей через различные органы в единицу времени далеко не одинаков (рисунок 1).
Рисунок 1. Интенсивность кровоснабжения различных органов и тканей
Количество диффундирующего из крови в ткань вещества определяется суммарной площадью капиллярного русла ткани. Для различных органов и тканей площадь капиллярного русла также не одинакова (таблица 1).
Таблица 1. Площадь капиллярного русла различных органов собаки (см2/г ткани)
Мозг | Почки | Печень | Легкие | Мышцы |
Более того, даже внутри одного и того же органа степень вазкуляризации отдельных участков может существенным образом различаться. Так, средняя длина капиллярного русла (в мкм) на 100 мкм3 сырой ткани мозга крысы составляет:
N. paraventricularis - 2023
N. supraopticus - 1960
Cortex - 1000
др. отделы гипоталамуса - 180 - 500
Сразу после введения вещества попадают в органы, богато снабжаемые кровью. Однако в дальнейшем они перераспределяются в соответствии с другими свойствами тканей, например, наличием специальных механизмов захвата веществ, высоким содержание структур, связывающих ксенобиотик и соотношением жира и воды в органе или ткани. Так, в первые минуты после внутривенного введения собаке 25 мг/кг тиопентала, вещество в большом количестве определяется в печени (до 90%) и практически отсутствует в жировой ткани. Однако уже через 3 часа в печени и жире содержится примерно одинаковое (до 30%) количество вещества (B.B. Brodie, C.A.M. Hogben, 1957).
Конечное распределение токсикантов, длительно сохраняющихся в организме, не зависит от особенностей кровоснабжения органов.
1.3. Проникновение через клеточную мембрану
Токсиканты, хорошо растворяющиеся в липидах легко проникают не только через гистогематические барьеры, но и через клеточные мембраны и попадают внутрь клеток.
Водо-растворимые соединения могут попасть в клетки лишь через поры клеточных мембран. Размер пор клеточных мембран значительно меньше пор стенок капилляров. Поэтому среди водо-растворимых веществ можно выделить такие, которые проходят через стенки капилляров, но не проникают внутрь клеток, накапливаясь в экстрацеллюляроном пространстве тканей. К таким, в частности, относятся инулин, манит, ионы SO42-, SCN- и т.д. Инулин и манит могут использоваться в этой связи для экспериментального определения объема экстрацеллюлярного пространства. Он оценивается в среднем в 15 - 20% от объема тела.
На способность веществ проникать через клеточные мембраны влияет величина их рКа (см. выше). Если в ходе патологического процесса изменяется кислотность плазмы крови, то одновременно изменяется и соотношение ионизированной и неионизированной форм молекул, циркулирующих в крови, и, следовательно, характер их распределения в организме. Так, при ацидозе количество неионизированных молекул кислот увеличивается, щелочей - уменьшается. Напротив, при алкалозе увеличивается количество неионизированной формы молекул слабых оснований. В этой связи при ацидозе в клетки поступает большее количество кислых токсикантов (щавелевая кислота при отравлении этиленгликолем, муравьиная кислота при отравлении метанолом и т.д.), а при алкалозе - слабых оснований.
1.4. Относительная растворимость в системе масло/вода
Вещества, хорошо растворимые в жирах, прежде всего, накапливаются в жировой ткани и тканях, богатых липидами (ЦНС). Эта закономерность хорошо прослеживается для многих лекарственных препаратов (например, производных барбитуровой кислоты), пестицидов и экополютантов (полигалогенированные ароматические углеводороды и т.д.). При анализе результатов изучения токсикокинетики веществ необходимо учитывать, что у нормального человека жировая ткань составляет 15 - 20% веса тела, у тучных людей - до 50% и более.
Соединения с высоким значением коэффициента распределения в системе масло/вода плохо переходят из липидной фазы в водную. Для них жир является своеобразным депо в организме. В этом причина низкого содержания ряда токсикантов в плазме крови, и одновременно длительного сохранения их в организме. С этим можно связать накопление в организме, например, ДДТ, диоксина, галогенированных дибензофуранов и т.д. Токсикологическое значение может иметь накопление в жировой ткани малотоксичных пищевых добавок, экополютантов и т.д. При определенных ситуация, сопряженных с резким снижением содержания жира в организме, эти вещества могут выходить из депо и оказывать токсическое действие.
1.5. Распределение в соответствии с химическим сродством
Вещества, с высоким химическим сродством к определенным молекулам, молекулярным комплексам и т.д., накапливаются в тканях, содержащих такие молекулы в больших количествах. Типичным примером является угарный газ (СО), избирательно взаимодействующий с гемопротеинами, содержащими двухвалентное железо и, в частности, с гемоглобином. Вещество накапливается в силу этого преимущественно в крови отравленных.
Стронций и свинец - металлы, в известном отношении близкие кальцию. При поступлении в организм они первоначально накапливаются в паренхиматозных органах. Однако поскольку кальций подвержен постоянному обмену, Sr и Pb постепенно замещают его в тканях и в соответствии с химическим сродством депонируются преимущественно в костях.
Распределение веществ модифицируется внешними условиями. Так, CN- обладает высоким сродством к гемопротеинам, содержащим трехвалентное железо. При ингаляции синильной кислоты CN- связывается с цитохромокидазой, каталазой, пероксидазой тканей. Однако, если с помощью метгемоглобинообразователей (азотистокислый натрий, алкиламинофенолы и т.д.) перевести железо гемоглобина в трехвалентную форму, СN- будет связываться преимущественно с метгемоглобином, т.е. накапливаться в крови.
2. Объем распределения
Если вещество в дозе "Д" ввести внутривенно и оно, в соответствии со способностью преодолевать гистогематические барьеры и клеточные мембраны, распределится в жидкостях и тканях организма, то, основываясь на определении его концентрации в плазме крови "С", можно рассчитать кажущийся объем распределения (Vd).
Сравнивая Vd с объемами различных компартментов, можно ориентировочно оценить, в каком из них будет преимущественно накапливаться вещество. У взрослого человека масса воды составляет 50 - 70% от массы тела (у мужчины - 60 - 65%, у женщины - 50 - 55%) (табл. 2). Объем плазмы крови равен 4 - 4,5%, экстрацеллюлярной жидкости - 11 - 13%.
Таблица 2. Относительный объем компартментов организма
Компартмент | Объем (%) |
Внутриклеточная вода | |
Межклеточная вода: -Плохо диффундирующая -Легко диффундирующая | 12 11 |
Вода плазмы крови | |
Жир | |
Прочие жидкости |
Если вещество не растворимо в липидах, оно будет накапливаться в водной фазе: плазме крови VК или одновременно внеклеточной VE и внутриклеточной VC жидкости. Если допустить, что вода этих жидкостей имеет одинаковую способность растворять химические соединения, можно ожидать, что:
С = Д/(VК + VE + VC)
Если вещество распределится только внутри сосудистого русла:
С = Д/(VК),
если экстрацеллюлярно:
С = Д/(VК + VE).
В ходе токсикологических исследований принято определять абсолютный и относительный объемы распределения:
Vабс = Д/С (л);
Vотнос = Д/С М (л/кг), где
Доза - "Д" выражается в граммах; концентрация - "С" в г/л; масса тела - "М" в кг.
При умножении Vотнос на 100 получаем его значение в % от массы тела.
Например, после внутривенного введения химического вещества (Д = 0,5 г) человеку массой 60 кг при установления состояния равновесия в организме концентрация его в плазме крови равна 0,04 г/л. В результате имеем:
Vабс = 0,5/0,04 = 12,5 л
Vотнос = 12,5/60 = 0,208, т.е. 20,8%
Таким образом, можно предположить, что соответствующее соединение главным образом накапливается экстрацеллюлярно.
Значения объемов распределения некоторых веществ в организме человека представлены на таблице 3.
Таблица 3. Объем распределения некоторых ксенобиотиков
Вещество | Vd (л/кг) | Вещество | Vd (л/кг) |
Дигитоксин Метанол Этанол Изопропанол Литий Этиленгликоль Пиндолол Анаприлин | 0,5 0,6 0,6 0,6 0,79 0,8 2,0 3,0 - 4,0 | Окспренолол Метаквалон Орнид Флекаинид Мексилитин Амитриптилин Нортриптилин Галоперидол | 6,0 6,0 7,0 8,7 7,0 - 10,0 20,0 21,0 23,0 |
(цит. по Марковой И.В., 1998)
Многие вещества имеют относительный объем распределения более 70 и даже более 100%. Этот на первый взгляд лишенный смысла факт, указывает на то, что соединения активно связываются со структурными элементами клеток, депонируются в тканях (преимущественно в жировой). Концентрация их в плазме крови при этом остается низкой.
Поэтому до изучения растворимости вещества в липидах, его способности связываться с белками крови и тканей и т.д., интерпретация результатов носит сугубо предварительный характер. Поскольку содержание жира у разных людей неодинаково объем распределения для липофильных веществ также подвержен существенным колебаниям.
Анализ величины объема распределения сопряжен и с другими трудностями. Так, если вещество достаточно быстро удаляется из организма, существенное значение приобретает правильность выбора времени определения его концентрации в плазме. Если это сделано слишком рано, не успевает установиться равновесие в системе распределения ксенобиотика, если слишком поздно - большая часть вещества будет элиминирована из организма.
Для преодоления трудностей необходимо использовать дополнительные методические приемы, в частности определять величину полуэлиминации токсиканта (см. ниже).
3. Связывание с белками крови
Токсикант, попавший в кровоток, может вступать во взаимодействие с белками и клетками крови, при этом изменяются его токсикокинетические характеристики. В практическом отношении особый интерес представляет взаимодействие ксенобиотиков с протеинами плазмы крови.
3.1. Белки плазмы крови
Плазма крови человека содержит около 75 мг/мл белка. Основная масса представлена альбуминами: 35 - 55 мг/мл, выполняющими, главным образом, транспортные функции. К числу других групп относятся белки свертывающей системы крови, иммуноглобулины, белки системы комплемента, ингибиторы протеолиза, липо- и гликопротеины. Взаимодействие этих белков с ксенобиотиками приводит к понижению концентрации свободно циркулирующих в плазме веществ, вследствие чего понижается фракция токсиканта, способного к диффузии в ткани. Липофильные вещества, взаимодействуют в основном с липопротеинами. Водо-растворимые токсиканты прежде всего связываются с альбуминами и кислыми 1-гликопротеидами. Концентрация последних в плазме крови составляет около 0,9 мг/мл. Потенциальные участки связывания заряженных молекул ксенобиотиков белками представлены в таблице 4.
Таблица 4. Потенциальные участки связывания ионизированных молекул ксенобиотиков белками
Участки связывания (аминокислота) | Строение групп | Число участков связывание на молекулу белка |
Аспартат, глутамат | -СООН | |
Тирозин | -О- | |
Цистеин | -S- | 0,7 |
Гистидин | -NH+- | |
Лизин | -NH3+ | |
Аргинин | =NH2 | |
Терминальные группы | -NH3 -COO- | 1 1 |
Tanford et al. 1955
Альбумины плазмы крови человека хорошо растворяются в воде. Их молекулярная масса - около 66000 Д. Они состоят из 585 остатков аминокислот. Третичная структура альбуминов фиксируется 17 дисульфидными связями. При рН 7,4 эти белки находятся в форме анионов. Большинство попавших в кровь веществ фиксируются на альбуминах, не зависимо от того являются они нейтральными, кислыми или основными соединениями.
Выделяют 6 основных центров связывания ксенобиотиков на молекуле альбумина. Различные центры отличаются друг от друга неодинаковым сродством к веществам с различными значениями константы рКа, механизмами взаимодействия с ксенобиотиками, различной кривой насыщения связи, числом на молекуле белка, величинами константы диссоциации комплекса белок-ксенобиотик. Так, центр связывания 1-го типа содержит два различных акцепторных ареала. Здесь связываются такие вещества как варфарин, бензодиазепины. На 1 молекулу альбумина приходится 1 - 3 центра связывания 1-го типа.
Физиологическая функция альбуминов состоит в связывании свободных жирных кислот и билирубина, циркулирующих в крови. Эти вещества могут влиять на процесс взаимодействия белков с ксенобиотиками. Так, жирные кислоты ослабляют связывание гликозидов или бензодиазепинов с альбуминами. Билирубин влияет на фиксацию варфарина и т.д.
Кислые 1-гликопротеиды состоят из одной полипептидной цепи и остатка углевода. Молекулярная масса белков - около 41000. Полисахаридный фрагмент молекулы составляет около 38% ее массы. Гликопротеиды связывают, прежде всего, молекулы, обладающие свойствами слабых оснований. Из-за невысокой концентрации этих белков в плазме процесс связывания ими химических веществ быстро насыщается.
Липопротеиды прежде всего связывают жирорастворимые вещества. Основной центр связывания - липидный фрагмент молекулы.
Кроме указанных, в плазме крови содержатся специфические транспортные белки, активно связывающие некоторые токсиканты (церулоплазмин, металотионеины и т.д.).
3.2. Характеристики связывания ксенобиотиков
Перечень связывающихся на белках крови молекул простирается от простых неорганических до сложных макромолекулярных соединений. Достаточно хорошо это явление изучено применительно к разнообразным лекарственным препаратам (таблица 5).
Таблица 5. Связывание некоторых лекарственных препаратов белками плазмы крови
Вещество | Связывание (%) | Вещество | Связывание (%) |
Трамал Соталол Метопролол Кодеин Морфин Амидопирин Кофеин Дигоксин Теофиллин Резерпин Атропин Фенобарбитал Клофилин Димедрол Пиндолол Сульфален | 5 5 12 7 - 25 20 -35 25 - 30 35 20 - 40 40 40 50 50 55 40 - 70 40 - 70 65 - 80 | Дезипрамин Доксепин Окспренолол Анаприлин Метадон Галоперидол Аминазин Дифенин Сулфадиметоксин Хлорпротиксен Амитриптилин Дигитоксин Бутадион Пироксикам Тиоридазин | 70 - 90 80 80 90 90 90 90 87 - 95 90 - 99 95 - 98 91 - 97 95 99 99 99,5 |
(цит. по Марковой И.В., 1998)
Связь веществ с белками - спонтанно протекающая реакция, не требующая затрат энергии и зависящая только от их строения.
В основе процесса, как правило, лежит установление гидрофобных, реже ионных и водородных, связей между участниками взаимодействия. Установлено, что с увеличением молекулярной массы ксенобиотика, длины алкильных радикалов в молекуле вероятность его связывания белками возрастает. Включение в молекулу галогенов делает связь вещество-белок более прочной. Влияние различных заместителей возрастает в ряду: Cl< Br< J. Наличие N-ацильных радикалов в молекуле также упрочивает связь. Галогенированные углеводороды прочно связываются с альбуминами, но еще прочнее с липопротеинами. Липофильные ФОС связываются и с альбуминами и с липопротеинами (таблица 6).
Таблица 6. Связывание ксенобиотиков различного строения с альбуминами и липопротеинами
Токсикант | Количество связавшегося вещества (%) | Связано альбумином (%) | Связано ЛПНП* (%) | Связано ЛПВП** (%) |
ДДТ Диэлдрин Линдан Паратион Диазинон Карбарил Карбофуран Альдикарб Никотин | 99,9 99,9 98,0 98,7 96,6 97,4 73,6 30,0 25,0 | 35 12 37 67 55 99 97 94 94 | 35 50 38 21 31 < 1 1 2 2 | 30 38 25 12 14 < 1 2 4 4 |
* ЛПНП - липопротеины низкой плотности
**ЛПВП - липопротеины высокой плотности
(Malwall B.P., Guthrie F.E., 1981)
Связывание с белками - один из важных факторов, определяющих особенности токсикокинетики некоторых металлов. Ключевую роль здесь играют низкомолекулярные, содержащие SH-группы металлсвязывающие белки √ металлотионеины, усиленно синтезируемые в ответ на поступление целого ряда металлов (Сd, Zn и т.д.) в организм. Эти белки активно соединяются с металлами, формируя ковалентную связь, и при острых воздействиях снижают их токсичность. Так, предварительное введение экспериментальным животным цинка, индуцирующего синтез металлотионеинов, защищает их от смертельной дозы Сd (Gunn et al., 1964). Печень и почки √ органы, в которых синтез металлотионеинов проходит с наивысшей скоростью. Именно в этих органах первоначально накапливается и большая часть металла, поступившего в организм. При длительном поступлении в организм (хорошо изучено на примере кадмия) комплекс металл-металлотионеин появляется в крови. Источником циркулирующего в крови комплекса, как полагают, является печень. Интересно отметить, что накопление связанного кадмия в почках в большом количестве приводит к развитию нефропатии. Комплекс Сd√металлотионеин при системном введении экспериментальным животным вызывает некроз клеток эпителия проксимального отдела почечных канальцев. Вероятно, в этих структурах происходит захват циркулирующего в крови Сd-металлотионеина. У грызунов, которым хронически вводили Сd, нефропатия не развивалась до тех пор, пока концентрация комплекса Сd-металлотионеин в сыворотке крови не становилась достаточно высокой.
3.3. Конкурентные отношения при взаимодействии ксенобиотиков с белками
Если в растворе белка находится несколько химических соединений, между ними могут возникнуть конкурентные отношения за образование связи с протеинами. Эту закономерность легко проследить на примере сульфониламидных препаратов и фенобарбитала. При увеличении концентрации барбитурата (с 0,85 мМ до 3, 25 мМ) количество сульфониламида, связавшегося с альбумином плазмы крови человека уменьшается. Подобные отношения отмечаются между веществами как близкого, так и совершенно разного строения, вместе с тем не являются облигатными для всех соединений. Более того, в ряде случаев выявляется усиление связи веществ с протеинами в присутствии других соединений. Так, галотан повышает способность альбумина связывать самые различные химические вещества, вероятно модифицируя его конформацию.
Известна способность веществ к взаимному вытеснению из связей с протеинами. Это особенно характерно для слабых кислот, например таких лекарственных препаратов, как фенилбутазон, сульфинпиразон и т.д. Вследствие высвобождения из связи с белком концентрация действующего соединения в плазме крови возрастает.
Значение рассматриваемого явления определяется следующими факторами:
- относительным сродством вещества и его конкурента к белкам плазмы крови с одной стороны, и тканям - с другой;
- объемами, в которых распределяются вещества;
- скоростью разрушения комплекса токсикант-белок.
Если объем распределения вещества невелик и при этом в плазме крови обнаруживается его высокая концентрация в сравнении с тканями, то вытеснение из связи с белками крови заметно изменит содержание соединения в тканях. Для веществ с большим объемом распределения вытеснение практически не скажется на характере распределения в организме.
При попадании в кровь нескольких биологически активных веществ, конкурирующих за один и тот же участок связывания на белках плазмы крови, возможна существенная модификация их токсичности и продолжительности действия. Так, при введении экспериментальным животным фенилбутазона или его производных, на фоне предварительного введения переносимой дозы антикоагулянтов (варфарина, кумарина), отмечается вытеснение последних из связи с белками плазмы крови, что приводит к гибели животных.
При изучении явления конкуренции веществ необходимо учитывать, что ксенобиотики помимо связи с белками плазмы крови, как правило, образуют комплексы и с тканевыми протеинами (таблица 7).
Таблица 7. Связывание веществ (0,1 М) in vitro 50% гомогенатом мышечной ткани, 25% раствором гемоглобина и плазмой крови человека
Соединения | Связывание (%) | ||
Мышцы | Гемоглобин | Плазма | |
Салициловая кислота Нитрофурантион Гексобарбитал Сульфадиметоксин Фенобарбитал Тиопентал Фенилбутазон Фенитоин Хлордиазепоксид Прометазин Дезипрамин | 43,3 58,4 60,5 73,2 66,9 90,0 90,1 88,3 88,8 96,8 98,4 | 50,4 41,0 40,2 60,3 56,6 78,2 78,2 79,4 75,5 90,7 86,3 | 82,1 77,1 54,8 97,5 50,7 87,2 98,8 85,8 97,8 82,7 81,2 |
(H. Kurz, 1978)
Введение в организм конкурентов связывания может привести к высвобождению соединения не только из комплекса с белками плазмы, но и тканей. В этом случае диффузионный градиент высвобождаемого вещества может измениться самым неожиданным образом (таблица 8).
Таблица 8. Изменение количества связанного веществ (0,1 мМ) при добавлении в инкубат фенилбутазона (0,1 мМ)
Вещество/белок* | Без фенилбутазона (%) | В присутствии фенилбутазона (%) |
Фенпрокурон плазма (М)** гемоглобин (М) мышцы (К)** Тиопентал плазма (М) гемоглобин (М) мышцы (К) Толбутамид плазма (М) гемоглобин (М) мышцы (К) | 99,0 87,5 66,1 86,4 74,4 66,0 96,2 48,6 29,6 | 81,0 85,7 62,7 83,1 71,4 67,0 94,9 39,4 28,7 |
* 25% раствор гемоглобина; 50% гомогенат мышечной ткани
** М - человек; К - кролик. (Н.Kurz, 1978)
3.4. Биологические последствия связывания токсиканта белками плазмы крови
Связывание веществ белками крови имеет определенные токсикокинетические и токсикодинамические последствия.
Дата публикования: 2014-11-04; Прочитано: 312 | Нарушение авторского права страницы | Мы поможем в написании вашей работы!