Фибринолитические средства

Вызывают разрушение образовавшихся нитей фибрина; они способствуют в основном рассасыванию свежих тромбов.

Стрептокиназа (Стрептолиаза) (Streptokinase) – смесь ферментов, образующаяся в процессе жизнедеятельности бета-гемолитического стрептококка группы С. Сама стрептокиназа протеолитической активностью не обладает. Она взаимодействует с профибринолизином, и образующийся комплекс приобретает протеолитическую активность и стимулирует переход профибринолизина (плазминогена) в фибринолизин (плазмин) как в тромбе, так и в плазме крови (см. схему 2.). Фибринолизин, являясь протеолитическим ферментом, растворяет фибрин. Следовательно, стрептокиназа является фибринолитиком непрямого действия. Эффект сохраняется несколько часов. Активность препарата определяют по его способности лизировать в определенных условиях сгусток фибрина.

Показания к применению. Свежий инфаркт миокарда, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз центральных сосудов глаза, периферические артериальные и венозные тромбозы, тромбофлебиты и другие состояния, протекающие с острыми эмболиями и тромбозами, или с угрозой образования тромбов.

Урокиназа (Urokinase). Получают из культур клеток почек человека. Урокиназа повышает фибринолитическую активность крови благодаря прямому активирующему действию на плазминоген, благодаря чему эффект наступает несколько быстрей, чем при применении стрептокиназы. Урокиназа осуществляет лизис тромба как с наружной поверхности, так и изнутри, проникая вглубь тромба.

Показания и противопоказания для назначения урокиназы в основном совпадают с таковыми для стрептокиназы.

Урокиназа в отличие от стрептокиназы практически не вызывает аллергических реакций. Возможны кровотечения в месте инъекции, гематурия, явления кровоточивости.

Фибринолизин (Fibrinolysinum) – протеолитический фермент, постоянно присутствующий в крови в неактивной форме (профибринолизин или плазминоген). Получают из профибринолизина плазмы крови человека при его ферментативной активации трипсином. В основе действия фибринолизина лежит его способность растворять нити фибрина. Этот эффект наблюдается in vitro и in vivo. Наиболее выражено действие фибринолизина на свежие сгустки фибрина до их ретракции. Активность препарата определяют биологическим путем по способности вызывать лизис свежего стандартного сгустка фибриногена и выражают в единицах действия (ЕД).

Показания к применению. Свежие тромбоэмболии легочной и периферических артерий, свежий инфаркт миокарда, тромбоз сосудов мозга, острый тромбофлебит и обострение хронического тромбофлебита, в офтальмологии при тромбозе центральной артерии сетчатки, кровоизлияниях в переднюю камеру глаза.

Побочное действие. Фибринолизин является белком и обладает антигенными свойствами: при его введении могут развиться неспецифические реакции на белок, гиперемия лица, боли по ходу вены, боли за грудиной и в животе, озноб, повышение температуры тела, крапивница и др.

Общепринятые антикоагулянтные средства могут предупредить распространение образовавшихся венозных тромбов и образование новых. Они не влияют на уже сформировавшиеся тромбы и не могут изменить ишемических повреждений ткани.

Системный фибринолиз является причиной кровотечений при применении фибринолитиков. Назначение фибринолитических средств требует систематического контроля фибринолитической активности крови, а также содержания в ней фибриногена и профибринолизина.

Принципиально новым типом фибринолитиков является тканевой активатор профибринолизина. Соответствующий препарат называется алтеплаза (активаза). Получают его методом генной инженерии. Действие его направлено преимущественно на профибринолизин, связанный с фибрином тромба, и поэтому образование фибринолизина и его действие в основном ограничивается тромбом. При этом системную активацию профибринолизина препарат вызывает в меньшей степени, чем стрептокиназа и урокиназа. Тканевой активатор профибринолизина обладает высокой терапевтиче­ской эффективностью.

Антикоагулянты

Антикоагулянты могут влиять на разные этапы свертывания крови. К антикоагулянтам прямого действия относится гепарин. Гепарин (Heparinum) является кислым мукополисахаридом, состоящим из остатков глюкуроновой кислоты и глюкозамина, этерифицированных серной кислотой. В плазме крови гепарин взаимодействует с кофактором – антитромбином III. Образующийся комплекс гепарин – антитромбин III инактивирует тромбин, что нарушает превращение фибриногена в фибрин. Гепарин относится к антикоагулянтам прямого действия, т.е. влияющим непосредственно на факторы свертывания, находящиеся в крови (XII, XI, X, IХ, VII и II). Противосвертывающее действие гепарина проявляется in vitro и in vivo. В больших дозах гепарин тормозит агрегацию тромбоцитов. Гепарин обладает не только антикоагулирующим действием, но угнетает активность гиалуронидазы, активирует фибринолитические свойства крови, улучшает коронарный кровоток, понижает содержание холестерина и бета-липопротеинов в сыворотке крови, имеет иммуносупрессивные свойства.

Применяют для профилактики и терапии различных тромбоэмболических заболеваний, для предотвращения тромбообразования при остром инфаркте миокарда, при тромбозах и эмболиях магистральных вен и артерий, сосудов мозга, глаза, при операциях на сердце и кровеносных сосудах.

Вводят внутривенно по 20000-50000 ЕД в сутки в зависимости от показаний. При поверхностном тромбофлебите, флебите после инъекций и травматической гематоме назначают местно в виде мази. В профилактических целях вводят подкожно. Дозируют гепарин в единицах действия (ЕД) (1мг=130 ЕД). Об эффективности препарата судят по свёртываемости крови.

В последние годы создана новая группа антикоагулянтов – низкомолекулярные гепарины – фраксипарин (нандропарин кальций), эноксапарин и др. Они обладают выраженной антиагрегантной и антикоагулянтной активностью. Снижение свёртывания крови под влиянием низкомолекуляных гепаринов связано с тем, что они усиливают угнетающее действие антитромбина III на фактор свёртывания Xа. Последний необходим для перехода протромбина в тромбин. В отличие от гепарина его низкомолекулярные аналоги не оказывают ингибирующего влияния на тромбин. В связи с тем, что эти препараты мало связываются с белками плазмы, их биодоступность выше, чем у гепарина. Выводятся из организма медленно. Действуют более продолжительно, чем гепарин. Вводят их подкожно 1-2 раза в сутки.

Антагонистом гепарина является протамина сульфат (выделен из спермы рыб). Он имеет основные свойства и несёт на себе положительный заряд. Взаимодействуя с гепарином, инактивирует его, приводя к образованию нерастворимого комплекса. Вводят протамина сульфат внутривенно. Один миллиграмм его нейтрализует 100 ЕД гепарина. Протамина сульфат является антагонистом и низкомолекулярных гепаринов.

К антикоагулянтам прямого действия может быть отнесен и натрия гидроцитрат. Механизм его противосвёртывающего действия заключается в связывании ионов Са⁺² (образуется кальция цитрат), необходимых для превращения протромбина в тромбин. Используется натрия гидроцитрат (4-5%) для стабилизации крови при его консервации.

Антикоагулянты непрямого действия включают две химические группы веществ:

а) производные 4-оксикумарина: неодикумарин, синкумар, варфарин;

б) производное индандиона: фенилин.

Производные 4-оксикумарина и индандиона условно обозначают антагонистами витамина К₁. Принцип их действия заключается в том, что они препятствуют восстановлению K₁-оксида в активную форму K₁, что блокирует синтез факторов II, VII, IХ, X. (рис. 1).

Таким образом, они угнетают в печени синтез протромбина, а также проконвертина и ряда других факторов (содержание этих факторов в крови понижается). В отличие от гепарина антикоагулянты непрямого действия эффективны только в условиях целого организма, in vitro они не действуют. Большим преимуществом данной группы антикоагулянтов является их активность при энтеральном применении. Все препараты характеризуются значительным латентным периодом и постепенным нарастанием эффекта. Все эти вещества кумулируют и могут повышать проницаемость стенки сосудов. Эффективность непрямых антикоагулянтов контролируется по протромбиновому индексу (он не должен быть меньше 40-50 %). Кроме того, проводятся анализы мочи. Появление гематурии является одним из признаков передозировки препаратов.

Побочные действия производных 4-оксикумарина и индандиона сходны. Чаще всего это кровотечения, кровоизлияния, диспепсические расстройства, угнетение функции печени, аллергические реакции. Антагонистом антикоагулянтов непрямого действия является викасол.

Применяют антикоагулянты для профилактики и лечения тромбозов и эмболии (при тромбофлебите, тромбоэмболиях, инфаркте миокарда, стенокардии, ревматических пороках сердца). Если нужно быстро понизить свёртываемость крови – вводят гепарин. Для более длительного лечения применяют антикоагулянты непрямого действия.

Антиагреганты

Кислота ацетилсалициловая (Acidum acetylsalicylicum).

Механизм антиагрегационного действия связан с ингибированием циклооксигеназы. Это приводит к нарушению синтеза тромбоксана А₂. Препарат способствует высвобождению эндотелием сосудов простациклина, который активирует аденилатциклазу, снижает содержание в тромбоцитах ионизированного кальция и значительно уменьшает агрегацию тромбоцитов. Эти эффекты проявляются при использовании препарата в небольших дозах.

В качестве антиагреганта ацетилсалициловая кислота применяется для профилактики тромбозов при ишемических цереброваскулярных заболеваниях, ишемической болезни сердца, после перенесенного инфаркта миокарда, при ишемических заболеваниях конечностей, связанных с атеросклеротическими изменениями сосудов, при ретинопатии у больных сахарным диабетом.

Дипиридамол (Dipyridamolum). Известно, что, он угнетает фосфодиэстеразу и значительно повышает в тромбоцитах цАМФ. Кроме того, потенцирует действие аденозина, который тормозит агрегацию тромбоцитов. По активности не уступает ацетилсалициловой кислоте, лучше переносится.

Тиклопидин (Ticlopidine). Тиклид. Считается "чистым" (избирательным) антиагрегантом, превосходящим по действию ацетилсалициловую кислоту. Тиклопидин ингибирует агрегацию и адгезивность тромбоцитов и эритроцитов, оказывает дезагрегационное действие, стимулирует образование простагландинов и простациклина, улучшает микроциркуляцию.

Показания к применению такие же, как для ацетилсалициловой кислоты.