Ацетилсалициловая кислота

Ко-плавикс

Клинико-фармакологическая группа: Антиагрегант

Фармакокинетика

Клопидогрел

Всасывание и распределение

При курсовом внутрь в дозе 75 мг/ клопидогрел быстро абсорбируется.

После приема внутрь в разовой дозе 75 мг средние значения C_max неизмененного клопидогрела в плазме крови достигаются примерно через 45 мин. По данным экскреции метаболитов клопидогрела с мочой его абсорбция составляет примерно 50%.

In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (98% и 94% соответственно). Данная связь является ненасыщаемой вплоть до концентрации 100 мг/л.

Метаболизм

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый - через эстеразы и последующий гидролиз с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих метаболитов), второй - через изоферменты системы цитохрома Р450. Вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. In vitro метаболизм по этому пути осуществляется при участии CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя, таким образом, агрегацию тромбоцитов.

Выведение

В течение 120 ч после приема внутрь человеком ¹⁴С-меченного клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется с мочой и приблизительно 46% - с калом. После однократного приема внутрь в дозе в 75 мг T_1/2 клопидогрела составляет примерно 6 ч. После в однократной дозе и повторных дозах T_1/2 основного циркулирующего неактивного метаболита составляет 8 ч.

Ацетилсалициловая кислота

Всасывание

Содержащаяся в препарате Коплавикс ацетилсалициловая кислота после всасывания и поступления в системный кровоток подвергается гидролизу в плазме до салициловой кислоты, C_max которой в плазме достигаются через 1-1.5 ч после приема препарата. Благодаря быстрому гидролизу ацетилсалициловой кислоты она практически не определяется в плазме через 1.5-4 ч после приема внутрь препарата Коплавикс.

Распределение

Ацетилсалициловая кислота плохо связывается с белками плазмы и имеет небольшой V_d - 10 л. Метаболит ацетилсалициловой кислоты, салициловая кислота, независимо от своей плазменной концентрации, очень хорошо связывается с белками плазмы. При низких концентрациях (<100 мкг/мл) около 90% салициловой кислоты находится в связанном состоянии с плазменными белками. Салициловая кислота хорошо распределяется во все ткани и жидкости организма, в т.ч. в ЦНС, грудное молоко и ткани плода.

Метаболизм и выведение

Ацетилсалициловая кислота при дозах от 75 до 325 мг имеет T_1/2 0.3-0.4 ч (благодаря быстрому гидролизу в плазме до салициловой кислоты). Салициловая кислота в основном подвергается конъюгации в печени с образованием салицилмочевой кислоты, фенольного и ацильного глюкуронидов салициловой кислоты, а также нескольких других малозначимых метаболитов. Плазменный T_1/2 салициловой кислоты составляет приблизительно 2 ч. Скорость выведения салициловой кислоты является постоянной величиной, не зависящей от ее концентрации в плазме, и при высоких дозах ацетилсалициловой кислоты T_1/2 салициловой кислоты составляет 6 ч и более.

Метаболизм салицилата является насыщаемым, его общий клиренс при высоких концентрациях салициловой кислоты в сыворотке снижается из-за ограниченной способности печени образовывать салицилмочевую кислоту и фенольный глюкуронид салициловой кислоты. После токсических доз ацетилсалициловой кислоты (10-20 г) возможно увеличение плазменного T_1/2 салицилата до 20 ч. Выведение почками неизменной салициловой кислоты зависит от рН мочи. Так, при значениях рН мочи выше 6.5, почечный клиренс свободного салицилата возрастает с <5% до >80%. После приема в терапевтических дозах в моче обнаруживается примерно 10% салициловой кислоты, 75% салицилмочевой кислоты, 10% фенольного и 5% ацильного глюкуронидов салициловой кислоты.

Показания к применению препарата КОПЛАВИКС ^®

Профилактика атеротромботических событий при остром коронарном синдроме:

— без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;

— с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса.

Режим дозирования

Взрослым и пациентам пожилого возраста Коплавикс ^® назначают ежедневно 1 раз/ , независимо от приема пищи. Прием препарата Коплавикс начинают после однократной нагрузочной дозы клопидогрела в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.

Пациенты с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q)

Максимальный благоприятный эффект наблюдается к 3 месяцу лечения. Курс лечения - до 1 года.

Пациенты с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST

Лечение следует начинать как можно раньше после возникновения симптомов и продолжать не менее 4 недель.

Побочные действия

Кровотечения

Гематологические нарушения

Нарушения со стороны центральной и периферической нервной системы: нечасто — головная боль, головокружение и парестезия; редко — вертиго.

Нарушения со стороны ЖКТ: часто — диарея, абдоминальные боли, диспепсия; нечасто — тошнота, гастрит, метеоризм, запор, рвота, язва желудка и двенадцатиперстной кишки.

Нарушения со стороны гемостаза: нечасто — удлинение времени кровотечения.

Нарушения со стороны крови: нечасто — тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения и эозинофилия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — сыпь и зуд.

Нарушения со стороны обмена веществ: гипогликемия, подагра (обусловленные ацетилсалициловой кислотой).

Общие нарушения: лихорадка (обусловленная клопидогрелом).

Изменения лабораторных показателей: отклонение от нормы биохимических показателей функционального состояния печени, увеличение концентрации креатинина в крови (обусловленные клопидогрелом).

Противопоказания к применению

-повышенная чувствительность к любому из действующих или вспомогательных веществ препарата;
-тяжелая печеночная недостаточность;
-тяжелая почечная недостаточность;
-острое патологическое кровотечение, например кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;
-аллергия на НПВС и синдром Фернан-Видаля (непереносимость ацетилсалициловой кислоты, бронхиальная астма и полипоз носа и околоносовых пазух);
-редкие наследственные нарушения переносимости галактозы, с дефицитом лактазы или с синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы;
-беременность и период лактации (см. раздел «Применение при беременности и кормлении грудью»);
-детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены);
-одновременное применении метотрексата в дозе более 15 мг в неделю.

Способ применения и дозы

Внутрь. Взрослые и люди пожилого возраста

Коплавикс® 100/75 мг следует принимать ежедневно один раз в сутки, независимо от приема пищи. Прием препарата Коплавикс® начинают после однократной нагрузочной дозы клопидогрела в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.

Пациенты с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q)

Максимальный благоприятный эффект наблюдается к 3-му месяцу лечения. Курс лечения — до 1 года.

Пациенты с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST

Лечение следует начинать как можно раньше после возникновения симптомов и продолжать не менее 4 нед. Больным старше 75 лет лечение следует начинать без нагрузочной дозы клопидогрела.

Передозировка

Данные, касающиеся передозировки препарата Коплавикс®, отсутствуют.

Симптомы и лечение передозировки клопидогрела

Передозировка клопидогрела может вести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений. При появлении кровотечения требуется проведение соответствующего лечения. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется проведение переливания тромбоцитарной массы.

Симптомы и лечение передозировки ацетилсалициловой кислоты

Умеренная степень передозировки: звон в ушах, ощущение снижения слуха, головные боли, вертиго.

Тяжелая передозировка: высокая температура, гипервентиляция, кетоз, дыхательный алкалоз, метаболический ацидоз, кома, сердечно-сосудистая недостаточность (коллапс), дыхательная недостаточность, тяжелая гипогликемия.

В случае тяжелой передозировки ацетилсалициловой кислоты следует предпринять следующие меры: контроль кислотно-щелочного равновесия, в/в введение натрия гидрокарбоната (с целью форсированного ощелачивания мочи для ускорения выведения салицилатов), в случае необходимости можно применить гемодиализ или перитонеальный диализ.

Взаимодействия с другими препаратами

Варфарин: совместное применение препарата Коплавикс® с варфарином не рекомендуется, поскольку такая комбинация может увеличить интенсивность кровотечений (см. раздел «Особые указания»).

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа: применение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа совместно с препаратом Коплавикс® требует осторожности у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях) (см. раздел «Особые указания»).

Гепарин: по данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых лиц, при приеме клопидогрела не требовалось изменение дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующее действие клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Между препаратом Коплавикс® и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, в связи с чем одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Тромболитики: безопасность совместного применения клопидогрела, фибринспецифических или не фибринспецифических тромболитических препаратов и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с ацетилсалициловой кислотой. В связи с недостаточностью клинических данных по совместному применению препарата Коплавикс® и тромболитических средств при их совместном использовании следует соблюдать осторожность.

НПВС: в клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Поэтому применение НПВС, в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с препаратом Коплавикс® не рекомендуется.

Другая комбинированная терапия с ацетилсалициловой кислотой:

- урикозурические ЛС: ацетилсалициловая кислота может подавлять их урикозурический эффект из-за конкуренции с мочевой кислотой на этапе выведения;

- метотрексат: в связи наличием в составе препарата Коплавикс® ацетилсалициловой кислоты при его приеме в сочетании с метотрексатом следует соблюдать осторожность, т.к. ацетилсалициловая кислота может уменьшать почечный клиренс метотрексата, что, в свою очередь, может увеличить его миелотоксическое действие (см. разделы «Противопоказания» и «С осторожностью»);

- ингибиторы АПФ, ацетазоламид, противосудорожные средства (фенитоин и вальпроевая кислота), β-адреноблокаторы, мочегонные и пероральные гипогликемические средства: возможны взаимодействия этих препаратов с ацетилсалициловой кислотой, применяемой в высоких (противовоспалительных) дозах;

- ингибиторы АПФ, мочегонные, β-адреноблокаторы, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические средства (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительные средства и блокаторы рецепторов гликопротеина GPIIb/IIIa.

Метопролол

Фармакологическая группа вещества Метопролол: Бета-адреноблокаторы

Фармакология

Фармакологическое действие - гипотензивное, антиангинальное, антиаритмическое.

Блокирует преимущественно бета₁-адренорецепторы сердца, не обладает внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью. Уменьшает сердечный выброс и сАД, замедляет сердечный ритм, ослабляет стимулирующий эффект катехоламинов на миокард при физической нагрузке и умственном перенапряжении, предупреждает рефлекторную ортостатическую тахикардию. Антигипертензивное действие обусловлено уменьшением сердечного выброса и синтеза ренина, угнетением активности ренин-ангиотензиновой системы и ЦНС, восстановлением чувствительности барорецепторов и, в итоге, уменьшением периферических симпатических влияний. Гипотензивный эффект развивается быстро (сАД понижается через 15 мин, максимально — через 2 ч) и продолжается в течение 6 ч; при приеме метопролола сукцината — клинический эффект блокады бета₁-адренорецепторов сохраняется 24 ч. дАД изменяется медленнее: стабильное понижение наблюдается после нескольких недель регулярного приема. Антиангинальный эффект является следствием уменьшения частоты и силы сердечных сокращений, энергетических затрат и потребности миокарда в кислороде. Уменьшает частоту и тяжесть приступов ИБС, показатель смертности у пациентов с диагностированным инфарктом миокарда, повышает переносимость нагрузок. Метопролола сукцинат редуцирует риск летального исхода (включая внезапную смерть), возникновения повторного инфаркта (в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом) и улучшает качество жизни пациентов с острым инфарктом миокарда и идиопатической дилатационной кардиомиопатией. Антиаритмическое действие проявляется в устранении аритмогенных симпатических влияний на проводящую систему сердца, замедлении синусового ритма и скорости распространения возбуждения через AV узел, торможении автоматизма и удлинении рефрактерного периода. Оказывает умеренное отрицательное инотропное действие. Кардиоселективность сохраняется при использовании суточных доз, не превышающих 200 мг. Вследствие избирательного действия на бета₁-адренорецепторы теоретически уменьшается риск бронхоспазма (у пациентов с бронхиальной астмой меньше понижается жизненная функция легких), гипогликемии и сужения периферических сосудов.

Метопролола тартрат быстро и почти полностью (95%) всасывается при приеме внутрь, подвергается интенсивному пресистемному метаболизму. Биодоступность составляет около 50% при первом приеме и возрастает до 70% при повторном применении. Около 12% связывается с альбуминами плазмы крови. Быстро распределяется в тканях, проникает через ГЭБ (уровень в ЦНС составляет 78% плазменной концентрации), плацентарный барьер, грудное молоко (концентрации превышают плазменные). Объем распределения — 5,5 л/кг. C_max достигается через 1–2 ч после приема, уровень в крови значительно варьирует. T_1/2 — от 3 до 7 ч. Биотрансформируется в печени, с образованием двух активных метаболитов. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, Cl — 1 л/мин. При приеме внутрь менее 5% экскретируется с мочой в неизмененном виде, при в/в инфузии — около 10%. При нарушении функции почек биодоступность не изменяется, но может уменьшаться скорость экскреции метаболитов. У пациентов с циррозом печени метаболизм и общий клиренс замедляются (коррекции режима дозирования не требуется). Не удаляется при гемодиализе. При в/в инфузии метопролола тартрата в течение 10 мин и более максимальное действие развивается через 20 мин, урежение сердечного ритма при дозах 5 и 10 мг составляет 10 и 15% соответственно. После приема внутрь в одинаковых дозах C_max метопролола сукцината составляет 1/4–1/2 C_max метопролола тартрата, но более длительно сохраняется. Биодоступность в дозах 50–400 мг (1 раз в сутки) на 23% меньше от таковой после приема аналогичной дозы тартрата. Фармакокинетические параметры не зависят от возраста пациентов.

Показания

-артериальная гипертензия

-профилактика приступов стенокардии

-нарушения ритма сердца (наджелудочковая тахикардия, экстрасистолия)

-вторичная профилактика после перенесенного инфаркта миокарда,

-гиперкинетический кардиальный синдром (в т.ч. при гипертиреозе, НЦД)

-профилактика приступов мигрени

Противопоказания

-гиперчувствительность

-AV блокада II и III степени

- синоатриальная блокада

- острая или хроническая (в стадии декомпенсации) сердечная недостаточность,

-синдром слабости синусного узла,

-выраженная синусовая брадикардия (ЧСС менее 60 уд./мин)

-кардиогенный шок,

-артериальная гипотензия (с АД менее 100 мм рт. ст.),

-выраженные нарушения периферического кровообращения

-беременность, кормление грудь

Ограничения к применению

Сахарный диабет, гипогликемия, отягощенный аллергологический анамнез, метаболический ацидоз, бронхиальная астма, эмфизема, неаллергический бронхит, гипертиреоз, псориаз, феохромоцитома, нарушения функции печени и/или почек, миастения, депрессия, проведение общей анестезии, пожилой и детский возраст.