 |
Главная Случайная страница Контакты | Мы поможем в написании вашей работы! | |
Схема 8
|
|
3.1 Модификации реакции Фишера
Все вышеописанные методы объединяет то, что в них происходит формирование только боковой цепи, которая вводится в уже готовый индольный фрагмент, однако есть и другой подход к синтезу триптаминов, который заключается в одновременном формировании индольного и этиленового фрагментов. Большинство из эих синтезов являются модификацией реакции Фишера.
Для синтеза тритамина реакцией Фишера необходимо генерировать фенилгидразон γ-аминобутаналя. Логичнее всего было бы сделать это реакцией фенилгидразина и γ-аминобутаналя, но аминоальдегиды нестабильны, и склонны конденсироваться в 1-пирролины. Пути решения этой проблемы можно объединить в три основные группы (рис. 1).
3.1.1. Защита карбонильной группы γ-аминобутаналя
Первый синтез триптамина основанный на реакции Фишера был осуществлен Эвинсом [1]. Фенилгидразон γ-аминобутаналя в данной реакции генерировался из фенилгидразина 24 и ацеталя альдегида 25. Как было сказано выше, использование ацеталя в этом синтезе необходимо из-за нестабильности аминоальдегида. Данный метод синтеза триптамина накладывает ограничения на введение заместителей в альфа положение этиленового фрагмента, так как исходные соединения нестабильны и малодоступны.
Схема 9.
3.1.2 Защита или использование предшественников аминогруппы.
К этой группе относятся реакции между фенилгидразином и аминоальдегидами с защищенной аминогруппой. Защита аминогруппы позволяет избежать нуклеофильной атаки азота по карбонильной группе и предотвращает циклизацию, что в свою очередь позволяет использовать такие соединения для генерации фенилгидразона γ-аминобутаналя. Примерами таких синтезов являеются перегруппировки фталоилзамещенных гидразонов 26 в соответствующие триптамины 27 [10]
Схема 10.
Реакция проходит с хорошими выходами 81-91%. Снятие защитной группы гидразин-гидратом и обработка HCl приводили к образованию гидрохлоридов триптаминов 28
К этой группе также относится множество модификаций синтеза индолов по Фишеру, в которых в реакцию с фенилгидразоном вступают карбонильные соединения, не содержащие аминогруппу. Продуктом этих реакций являются индолы с этиленовым фрагментом, которые вдальнейшем могут быть превращены в триптамины. В литературе можно найти примеры реакций, где в качестве предшественника аминоэтильной группы использовалась хлорэтильная группа. Так, при проведении реакции нитрофенилгидразина 29 с хлорбутаналем 30 выход 2-хлорэтильного производного 31 — предшественника триптамина 32 — оказался низким, что было обусловлено высокой реакционной способностью хлорида и низкой реакционной способностью нитрофенилгидразонов в условиях реакции Фишера [11].
Схема 11.
Тем не менее Грандберг и Боброва показали, что при использовании в описанной реакции алкиларилгидразинов 33, алкилирование незамещенного атома азота «галогенидным хвостом» с образованием N -(ариламино)пирролина происходит раньше перегруппировки Фишера, в результате чего образование триптамина 34 происходит в одну реакционную стадию, причем во многих случаях с очень высокими выходами (схема 1.75).
Схема 12.
Приемлемый метод синтеза триптаминов по Фишеру через предшественники аминогруппы был разработан недавно Баскараном и Кенигом [12], которые синтезировали индольный цикл путем взаимодействия гидроксибутаналя 35 с п -метоксифенилгидразином 36 в расплаве эвтектической смеси винной кислоты с диметилмочевиной. Полученный гидроксиэтилиндол 37 далее был превращен в 5 стадий в мелатонин 38 с суммарным выходом 80%.
Схема 13.
Во всех методах синтеза это группы представляется возможным введение заместителя как в альфа так и в бета положения боковой цепи, так как производные исходных бутаналей доступны, но в литературе найдено небольшое количество примеров проведения данных реакций.
3.1.3 Использование соединений, содержащих скрытые формы и карбонильной и аминогруппы
N -замещенные фенилгидразины 39 реагируют с 1-хлор-4-пентином 40 с образованием гидразонов, которые далее превращаются в триптамины 41 по механизму Грандберга.[13] Введение заместителей в этиленовый фрагмент триптамина данной реакцией не представляется возможным, по причине неустойчивости замещенных хлорпентинов.
Схема 14.
Существует также метод Шапиро-Абрамовича [14], в котором аминогруппа скрыто защищена в лактамном цикле (схема 1.78). При этом гидразон (42) образуется по реакции Яппа-Клингесмана между 2-оксопиперидин-3-карбоновой кислотой, генерируемой из соответствующего этилового эфира 43, и катионом диазония, а перегруппировка протекает с образованием оксокарболина 44. Гидролиз амидной связи и декарбоксилирование дают триптамин 45.
Схема 15.
Относитеольно недавно был разработан метод синтеза триптаминов с помощью тандемной реакции гидроформилирования и синтеза индолов по Фишеру, позволяющий вводить заместители в альфа положение этиленового фрагмента.
Реакция проходит с хорошими выходами и может быть проведена стереоселективно, если использовать оптически активный алиламин. Единственным, но существенным минусом этой реакции является применение дорогостоящих катализатораов.
3.2 Другие способы (Флеминг, Николау)
Существует ряд методов, в которых так же, как и в синтезе по Фишеру, образование пиррольного цикла и аминоэтильного фрагмента происходит одновременно. Флеминг и др. [15] разработали метод синтеза триптаминов 46 из диаминоспиртов 47 под действием аммиака в метаноле (схема 1.81). При этом диаминоспирты синтезировали из аминокетонов 48, которые легко получались присоединением диалкиламинов к арилвинилкетону 49 по Михаэлю.
Схема 16.
Стратегия синтеза триптаминов, предложенная Николау [16], заключается в последовательном превращении защищенных Boc-анилинов 50 в спирогетероциклы 51, а затем в о -замещенные анилины 52, циклизация которых в условиях кислотного катализа приводит к образованию триптаминов 53, причем при использовнии трифторуксусной кислоты происходит снятие защитной группы, в то время как при использовании концентрированной соляной кислоты снятия Boc-группы не происходит.
Схема 17.
Однако вводить заместитель в боковую цепь триптамина с помощью этих методов представляется сложным, так как эти синтезы накладывают большие ограничения на исходные соединения.
Используемая литература
1. Ewins A. J. XXXIII. – The synthsis of 3-β-aminoethylindole // J. Chem. Soc. Trans. – 1911. – V. 99. – P. 270–273.
2. Nakazawa H., Kumagai H., Yamada H. Aromatic L-amino acid decarboxylase from Micrococcus percitreus. Purification, crystallization and properties //Agric. Biol
3. Ganellin C. R., Hollyman D. R., Ridley H. F. Aminoalkylation of metal derivatives of indole. Part II. Indolylmagnesium ioadides with halogenoalkylamines // J. Chem. Soc.
4. Дмитревская Л. И., Смушкевич Ю. И., Поздняков А. Д., Суворов Н. Н. Производные индола.
5. Bergman J., Bäckvall J.-E., Lindström J.-O. Synthesis and reactions of some 3-(2-haloacyl)indoles // Tetrahedron – 1973. – V. 29. – Iss. 7. – P. 971–976.
6. Snyder H. R., Katz L. The alkylation of aliphatic nitro compounds with gramine. A new synthesis of derivatives of tryptamine // J. Am. Chem. Soc. – 1947. – V. 69. – Iss. 12. – P. 3140–3142.
7. Flaugh M. E., Crowell T. A., Clemens J. A., Sawyer B. D. Synthesis and evaluation of antivulatory activity of a variety of melatonin analogues // J. Med. Chem. – 1978. – V. 2. – Iss. 1. – P. 63–69.
8. Noland W. E., Hartman P. J. The nitroethylation of indole. A new synthesis of tryptamine // J. Am. Chem. Soc. – 1954. – V. 76. – Iss. 12. – P. 3227–3228.
9. Young E. H. P. The synthesis of 5-hydroxytryptamine (serotonin) and related tryptamines // J. Chem. Soc. – 1958. – P. 3493–3496.
10. Виноград Л. Х., Суворов Н. Н. Производные индола. 126. Замещенные нитротриптамины // ХГС. – 1985. – В. 9. – С. 1206–1210.
11. Shaw E., Woolley D. W. The synthesis of nitro- and aminoindoles analogous to serotonin // J. Am. Chem. Soc. – 1953. – V. 75. – Iss. 8. – P. 1877–1881
12. Gore S., Baskaran S., König B. Fischer indole synthesis in low melting mixtures // Org. Lett. – 2012. – V. 14. – Iss. 17. – P. 4568–4571.
13. Khedkar V., Tillack A., Michalik M., Beller M. Efficient one-pot synthesis of tryptamines and tryptamine homoloques by amination of chloroalkynes // Tetrahedron Lett. – 2004. – V. 45. – Iss. 15. – P. 3123–3126.
14. Abramovich R. A., Shapiro D. Tryptamines, Carbolines, and related compounds. Part II. A convenient synthesis of tryptamines and β-carbolines // J. Chem. Soc. – 1956. – P. 4589–4592.
15. Fleming I., Woolias M. A new synthesis of indoles particularly suitable for the synthesis of tryptamines and tryptamine itself // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. – 1979. – P. 829–837.
16. Nicolaou K. C., Krasovsky A., Trépanier V. É., Chen D. Y.-K. An expedient strategy for the synthesis of tryptamines and other heterocycles // Angew. Chem. Int. Ed. – 2008. – V. 47. – P. 4217–4220.
Дата публикования: 2015-10-09; Прочитано: 321 | Нарушение авторского права страницы | Мы поможем в написании вашей работы!
