Грамицидин С

Грамицидин С — пептид, в состав которого входят пять амино­кислот: L-валин, L-орнитин, L-лейцин, D-пролин и D-фенилаланин. В состав же грамицидина Дюбо входят 15 аминокислотных остатков шести аминокислот. При дальнейшем изучении химии грамицидина С, и в частности при определении его молекулярной массы (равной 1141), было установлено, что грамицидин С — декапептид, содержащий в определенной последовательности десять аминокислотных остатков тех же пяти аминокислот:

Из структурной формулы грамицидина С видно, что в нем имеется свободная аминная группа, представленная δ-амино-группой орнитина. Изучение взаимосвязи между химической структурой грамицидина С и его биологической активностью по­казало, что свободная аминная группа играет важную роль в ан­тибиотической активности. Блокирование аминогруппы путем ацилирования или ее снятие путем дезаминирования приводит к значительному снижению, а в некоторых случаях к полному по­давлению антибиотической активности.

Уровень антибактериальной активности производных грами­цидина С зависит не только от присутствия аминной группы, но и от ее положения в молекуле. Если удалить эти основные, био­логически активные группы по отношению к циклопептидной части молекулы грамицидина на 2, 5 и 9 атомов углерода от по­ложения их в природном антибиотике, биологическая активность снижается в 7 раз. При ацилировании (замещении кислотными остатками типа R—С=О) δ-аминных групп орнитина антибио­тическая активность грамицидина С практически полностью ис­чезает. Однако алкильные производные грамицидина С по сво­бодной δ-аминной группе орнитина (присоединение метильной или этильной группы) сохраняют антибактериальную активность.

Еще в 1954г. было показано, что у линейного декапептида, состоящего из тех же остатков амино­кислот и в той же последовательности, что и грамицидин С, био­логическая активность была почти в 30 раз меньше, чем у при­родного антибиотика.

Все это указывает на то, что молекула грамицидина С, образу­ющаяся в процессе биосинтеза, обладает оптимальной с точки зрения антибактериального действия структурой и определенной жесткостью конформации. С ослаблением жесткости конформации молекулы антибиотическая активность уменьшается или полностью исчезает.

Антибиотические свойства грамицидина С сохраняются в при­сутствии лимфы, сыворотки крови и гноя. Грамицидин С нахо­дит применение в хирургии при первичной обработке ран, при лечении инфицированных ран, ожогов и других нагноительных процессов. Антибиотик применяют в акушерско-гинекологической практике при лечении эрозий шейки матки и кольпитов (вос­паление слизистой влагалища).

Грамицидин С — антибиотик, нарушающий организа­цию липопротеидных систем и проницаемость клеток, создавае­мую мембраной. Степень этих нарушений зависит от концентра­ции антибиотика. Грамицидин медленно снижает поверхностное натяжение. Он может вступать в связь с клеточными мембрана­ми. В основе механизма биологического действия грамициди­на С лежит нарушение им состояния и функционирования мем­бран клеток в результате связывания антибиотика с мембранны­ми компонентами. Это вызывает, с одной стороны, изменение проницаемости мембран и быструю потерю клетками жизненно важных соединений типа нуклеотидов, неорганического фосфо­ра, аминокислот, а с другой — угнетение процесса энергетичес­кого обмена, особенно его начальной стадии — дегидрирования. Грамицидин С ингибирует активность ряда ферментов, локали­зованных в мембране (дегидрогеназы, оксидазы).

Полимиксины -родственные антибиотические вещества полипептидной природы, содержащие циклические фрагменты (имеется нетипичная а-к – (L) трео- α,γ-диамино масляная к-та - ДМК). Содержат — соединения, которые связываются с мембраной бактериальной клетки и нарушают ее нормальную функцию. Под влиянием антибиотиков этой группы при относи­тельно невысоких концентрациях (25 мкг на 1 мг массы сухих клеток) происходит выход из клеток низкомолекулярных веществ (фосфора, пентоз) и распад нуклеиновых кислот. Как уже отме­чалось, эти антибиотики обладают высокой биологической ак­тивностью в отношении грамотрицательных бактерий. Однако причина включения в клетки именно грамотрицательных бакте­рий до сих пор не ясна.

Такая селективность может объясняться лишь специфической структурой клеточной стенки грамотрица­тельных бактерий, которая благодаря рецептору связывает анти­биотик с наружной, а затем и с цитоплазматической мембранами. Возможно, это связано с тем, что в мембранах грамм-положительных бактерий присутствует холестерин и гликолипиды в больших количествах, которые защищают клетки от действия полимиксина В.

Показано, что протопласты многих грамположительных бак­терий чувствительны к действию полимиксинов. Это также ука­зывает на то, что полимиксиннепроницаемые клеточные стенки защищают от названных антибиотиков интактные бактериаль­ные клетки.

Пока нет достоверных данных о точной мишени действия полимиксинов в клетках чувствительных к ним микроорганиз­мов. Установлено, что рецепторами этих антибиотиков могут быть фосфолипиды, в результате взаимодействия с которыми поли­миксины вызывают дезорганизацию структуры мембран.

Полимиксины используют в качестве своеобразной системы для изучения взаимодействия антибиотик—мембрана in vivo.

Полиеновые антибиотики (нистатин, римоцидин, филипин, эндомицин, кандицидин, трихомицин и др.) — биоло­гически активные соединения, способные изменять проницае­мость клеток, чувствительных к их действию. Как известно, про­ницаемость клетки зависит прежде всего от цитоплазматической мембраны. Полиены, специфически присоединяясь к цитоплаз­матической мембране клетки гриба, лишают мембрану способ­ности функционировать в качестве барьера, обеспечивающего избирательную проницаемость.

Специфическая токсичность полиеновых антибиотиков обус­ловлена их взаимодействием с одним из компонентов цитоплаз­матической мембраны чувствительных клеток, принадлежащих к стеринам. В результате меняется селективность проницаемости мембран, приводящая к выходу из клетки важнейших метаболи­тов и нарушению способности мембран контролировать усвое­ние питательных веществ.

Все полиеновые антибиотики подавляют развитие эукариотных организмов (грибов, протозоа, водорослей), содержащих в своих мембранах стерины. Полиены вызывают лизис протоплас­тов и эритроцитов.

Актиномицины, не относящиеся к полиенам, в животном орга­низме превращаются в свободный радикал. В виде свободного радикала молекула антибиотика вызывает изменения белков мем­бран. В результате этого нарушаются транспортные функции мембран, что в конечном счете приводит к гибели клеток.