Нейропептиды

Пептиды – вещества, состоящие из цепочек аминокислот. Оказалось, что ряд пептидов также является медиаторами нервной системы, за что они и получили название нейропептиды. Первым из них было открыто вещество Р (от "powder" – порошок), выделенное из сухого порошка спинного мозга. Этот пептид состоит из 11 аминокислот и относится к группе тахикининов.

Вещество Р вырабатывается нейронами спинномозговых ганглиев, связанными с рецепцией боли. Далее этот пептид транспортируется по центральным отросткам этих нейронов (аксонам) в задние рога спинного мозга, где работает как истинный медиатор, передающий болевой сигнал на вставочные нейроны. Но кроме того вещество Р переносится и в чувствительные нервные окончания в коже, где оно выполняет гормоноподобную функцию, вызывая воспалительный процесс.

Это происходит следующим образом. Поврежденные клетки выделяют химические вещества, возбуждающие чувствительные нервные окончания, что приводит к ПД, и болевая чувствительность проводится в ЦНС. Параллельно с этим нервные окончания выделяют вещество Р, которое влияет на окружающие клетки и капилляры, вызывая их расширение, что приводит к разогреву и отеку тканей. Клетки кожи в ответ на воздействие вещества Р выделяют ряд веществ, в частности тканевых гормонов простагландинов, что ведет к возбуждению нервных окончаний, которые снова выделяют вещество Р.

Возникает замкнутый круг, и даже микротравмы иногда вызывают такой каскад реакций, результатом которого бывает самоподдерживающаяся боль. В некоторых случаях такой генез бывает у головной и зубной боли.

Блокаторы выделения простагландинов (вернее, фермента, отвечающего за их синтез) – ненаркотические анальгетики, например, анальгин и аспирин.

Вырабатывается вещество Р и некоторыми интернейронами ЦНС. В таком случае оно содержится в пресинаптических окончаниях совместно с другими медиаторами (например, ГАМК, серотонином).

Наиболее изученной группой пептидных медиаторов являются опиоидные пептиды. Их название происходит от опиума – вещества, выделенного из мака и обладающего анальгетическим и эйфорическим действием. Под действием опиума по мере увеличения дозы наблюдается обезболивание, успокоение и засыпание. Основное действующее начало опиума – морфин. Обезболивающие эффекты морфина осуществляются через задние рога спинного мозга, эйфорические влияния (безмятежность, отрешенность) – через гипоталамус, где расположен центр положительных эмоций. Засыпание связано с общим торможением стволовых структур. Сверхбольшие дозы морфина могут вызвать остановку дыхания.

В 70-е годы были найдены рецепторы к морфину – опиоидные рецепторы. Затем в течение нескольких лет шел поиск присоединяющихся к ним эндогенных медиаторов. В итоге оказалось, что последние весьма многочисленны и являются веществами пептидной природы (опиоидные пептиды). В настоящее время среди них выделяют в зависимости от первичной структуры эндоморфины (4 аминокислоты), энкефалины (5 аминокислот), эндорфины (10 и более аминокислот), динорфины (8 и более аминокислот).

Показано, что опиоидные пептиды влияют по крайней мере на три типа рецепторов (мю-, дельта- и каппа-), причем морфин является агонистом лишь первого из них. Наиболее избирательными по отношению к мю-рецепторам являются эндоморфины; по отношению к дельта-рецепторам – энкефалины; по отношению к каппа-рецепторам – динорфины.

Синтез медиаторов-пептидов значительно более сложен по сравнению с медиаторами других групп и происходит в теле нейрона на рибосомах.

Основной механизм действия опиоидов в ЦНС – пресинаптическое торможение выделения медиаторов (рис. 15). В этом случае пресинаптическое окончание с, например, энкефалинами, образует синапс на пресинаптическом окончании, передающем болевые импульсы (с веществом Р в качестве медиатора). Именно на этом пресинапсе и находятся опиоидные рецепторы. Соединяясь с ними, энкефалины способны ослабить работу основного (передающего боль) синапса двумя путями. Во-первых, они понижают активность аденилатциклазы и, следовательно, синтез цАМФ; во-вторых, действуя на фосфолипазу, способствуют открыванию хемочувствительных К⁺-каналов. В результате активность Са²⁺-каналов снижается, поскольку зависит и от количества цАМФ, и от потенциала на мембране. Количество входящего кальция падает, это уменьшает выброс везикул с веществом Р, и передача боли ослабляется.

Морфин и сходные с ним соединения являются, по сути, агонистами опиоидных рецепторов. Эти вещества вызывают очень сильное пресинаптическое торможение и могут привести к полному обезболиванию. Однако, анальгетический эффект носит временный характер, поскольку проводящий боль нейрон быстро “нарабатывает” дополнительное количество аденилатциклазы. И в этом, собственно, и состоит механизм привыкания к морфину, когда для достижения эффекта нужно вводить все большее количество препарата (рис. 16).

При попытке отказа от морфина в фоне (когда опиоид уже не действует) количество цАМФ может оказаться гораздо выше нормы. Это приведет к более интенсивной передаче болевых и прочих сигналов. В таком случае можно говорить о возникновении зависимости, которая проявляется в абстинентном синдроме (глубокая депрессия, боли). Чтобы снять синдром, нужно вновь ввести морфин и т.д. по замкнутому кругу. Важно, что для опиоидов подобная зависимость вырабатывается очень быстро – после 3-5 применений (в дофаминергической и ГАМК-ергических системах – после десятков и сотен применений).

Тем не менее, в клинике опиоиды остаются самыми мощными из известных анальгетиков и незаменимы для снятия наиболее тяжелой боли (травмы, злокачественные опухоли и т.п.). При этом наряду с морфином используется кодеин – еще один опиоид, содержащийся в маке. Он обладает более слабым анальгетическим и эйфорическим действием и входит в состав таблеток "Пенталгин" и "Седалгин". Кроме того, кодеин избирательно тормозит активность кашлевого центра и применяется как противокашлевый препарат.

Разработано также значительное количество синтетических аналогов морфина. Некоторые из них сравнимы с прототипом по активности (метадон), некоторые – слабее (пентазоцин; вызывает меньшее привыкание) или сильнее (фентанил; используется для анестезии). Все эти вещества относятся к группе наркотических анальгетиков. Их не следует путать с ненаркотическим анальгетиками, которые действуют не на ЦНС, а на возбудимость болевого рецептора (анальгин, аспирин и др.).

Используется в клинике и антагонист опиоидных рецепторов налоксон. Его применяют при передозировке наркотических анальгетиков и приеме сверхдоз морфина и героина.

Разнообразие пептидов как медиаторов и модуляторов деятельности нервной системы чрезвычайно велико. Но далеко не для всех из них к настоящему времени найдены в ЦНС специфические рецепторы, и далеко не все они присутствуют в нервной ткани в значимом количестве. Дело в том, что многие нейропептиды являются фрагментами пептидных гормонов и гормонов-белков, выполняющих специфические функции в периферических органах. Кроме того многие нейропептиды вырабатываются нервными клетками в дополнение к основным медиаторам и, накапливаясь в везикулах, выбрасываются из пресинаптического окончания. В этом случае они обычно вызывают не открывание ионных каналов, а медленные метаболические изменения в постсинаптической клетке (что, собственно, и подразумевает термин "модуляторы деятельности нервной системы").

Приведем несколько примеров. Холецистокинин является стимулятором сокращений желчного пузыря; его короткий участок вызывает тревожность и страх. Вазопрессин управляет деятельностью почек; его фрагменты активируют процессы запоминания. Адренокортикотропный гормон (АКТГ) регулирует деятельность коры надпочечников; его короткие участки стимулируют внимание и классифицируются как ноотропы.