Фосфорилирование глюкозы. Поступившая в клетки глюкоза фосфорилируется ферментом глюкокиназой

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА. САХАРНЫЙ ДИАБЕТ.

ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ: Рассмотреть основные механизмы нарушений углеводного обмена. Изучить причины возникновения и механизмы развития сахарного диабета, возможные последствия для организма, осложнения СД.

ВОПРОСЯ ДЛЯ ОБСУЖДЕНИЯ НА ПРАКТИЧЕСКОМ ЗАНЯТИИ:

1. Нарушения регуляции обмена углеводов.

2. Гипогликемия, причины, механизмы, последствия.

3. Гипергликемия, причины, механизмы, последствия.

4. Наследственные нарушения обмена углеводов.

5. Сахарный диабет, определение понятия, распространенность и этиология.

6. Причины инсулиновой недостаточности, абсолютная и относительная недостаточность.

7. Экспериментальные модели сахарного диабета.

8. Нарушение обмена веществ при сахарном диабете.

9. Патогенез основных клинических проявлений сахарного диабета.

10. Значение усиления альтернативных путей метаболизма при диабете.

11. Микро- и макроангиопатии при диабете, механизм их развития.

12. Коматозные состояния при диабете, их механизм.

Информационный материал.

В пищеварительном тракте конечными продуктами переваривания углеводов являются глюкоза, фруктоза и галактоза. Основной углевод, циркулирующий в крови — глюкоза (нормальный уровень глюкозы в плазме крови – 3,3-5,5 ммоль/л).

Транспорт глюкозы через клеточную мембрану. Глюкоза присоединяется к белкам-переносчикам, которые транспортируют глюкозу через клеточную мембрану внутрь клетки посредством облегченной диффузии. Главный активатор трансмембранного переноса глюкозы – инсулин. Под влиянием инсулина скорость и количество глюкозы, транспортируемой через клеточные мембраны, значительно возрастают.

Фосфорилирование глюкозы. Поступившая в клетки глюкоза фосфорилируется ферментом глюкокиназой.

Накопление гликогена и гликогенолиз. После поступления в клетки глюкоза сразу же используется для образования энергии или накапливается в виде гликогена (большой полимер из молекул глюкозы). Все клетки тела способны запасать некоторое количество гликогена, но только гепатоциты, скелетные мышечные волокна и кардиомиоциты могут депонировать большие запасы гликогена. Большие гликогеновые молекулы преципитируются в форме плотных гранул. Процесс образования гликогена — гликогенез. Гликогенолиз — процесс расщепления гликогена с образованием глюкозы, происходит под влиянием фосфорилазы. В состоянии покоя этот фермент находится в неактивированном состоянии. Активация фосфорилазы происходит под влиянием адреналина и глюкагона.

Выделение энергии из глюкозы. При полном окислении одной молекулы глюкозы может образоваться 38 молекул АТФ, из них 2 в ходе гликолиза, 2 в цикле лимонной кислоты и 34 при окислительном фосфорилировании.

Анаэробное выделение энергии. Возникают случаи, когда кислород недоступен, или его слишком мало для клеточных процессов окисления глюкозы. В этих условиях небольшие количества энергии могут быть выделены в клетках путём гликолиза, поскольку химические реакции расщепления глюкозы до пировиноградной кислоты не нуждаются в кислороде. Образуется 2 молекулы АТФ и молочная кислота.

Регуляция расщепления глюкозы. Гликолиз и окислительное фосфорилирование — процессы регулируемые. Оба процесса постоянно контролируются в соответствии с потребностями клеток в АТФ. Этот контроль имеет отношение к механизмам обратной связи между концентрациями АТФ и АДФ. Одним из элементов контроля энергии является ингибирующее влияние АТФ на ферментативные процессы, протекающие на начальных этапах гликолиза. Излишки АТФ останавливают гликолиз с последующим торможением углеводного метаболизма. АДФ же, напротив, повышает активность гликолитических процессов. Как только АТФ используется тканями, ингибирующее влияние АТФ на ферменты гликолиза уменьшается. Одновременно с этим возрастает активность ферментов вследствие формирования АДФ. Когда клеточные запасы АТФ вновь переполняются, ферментативные процессы замедляются.

Глюконеогенез. Когда запасы углеводов в организме становятся ниже нормального уровня, то умеренное количество глюкозы может образовываться из аминокислот и из глицериновой части жиров в процессе глюконеогенеза. Приблизительно 60% аминокислот в белках организма могут легко превращаться в углеводы. Низкий уровень углеводов в клетках и уменьшение содержания глюкозы в крови – главные стимулы увеличения интенсивности глюконеогенеза (регулируется глюкокортикоидами).

Нарушение углеводного обмена.

Нарушение обмена углеводов происходит при расстройстве:

· Расщепления и всасывания углеводов в пищеварительном тракте. Основными причинами являются тяжелые повреждения кишечника, дефицит амилолитических ферментов, нарушение фосфорилирования глюкозы в клетках кишечной стенки (недостаточность гексокиназы). При уменьшении всасывания углеводов возникает гипогликемия и снижение массы тела, осмотическая диарея.

· Синтеза, депонирования и распада гликогена. Снижение синтеза гликогена происходит при тяжелом поражении печеночных клеток, когда нарушается их гликогенобразовательная функция (гепатиты), при гипоксии. Распад гликогена усиливается при стрессе (активация симпатической нервной системы), тяжелой мышечной работе, голодании, увеличении гормонов, стимулирующих гликогенолиз. При уменьшении в организме гликогена развивается гипогликемия, накопление кетоновых тел, интоксикация, потеря пластического материала клетками. Усиление синтеза гликогена приводит к его избыточному накоплению в печени и других органов и тканях и их повреждению. Это характерно для гликогенозов – ферментопатии (наследственный дефицит ферментов, катализирующих распад или синтез гликогена), наследуются по аутосомно-рецессивному типу.

· Обмена углеводов органах и тканях. При гипоксии (происходит анаэробный путь окисления углеводов, накопление молочной и пировиноградной кислоты, ацидоз), при гиповитаминозе В₁ (дефицит кокарбоксилазы, являющейся простетической группой ферментов углеводного обмена).

Нарушение нейрогуморальной регуляции.

Нарушение гормонального звена регуляции приводит к развитию гипогликемии или гипергликемии. Инсулин обладает гипогликемическим эффектом. Контринсулярные гормоны (глюкагон, адреналин, глюкокортикоиды, соматотропин, тиреоидные гормоны) – гипергликемическим эффектом.

Влияние нервной системы на обмен углеводов опосредуется гормонами: активация симпатической нервной системы приводит к увеличению синтеза адреналина, парасимпатической – инсулина и глюкагона, гипоталамо-гипофизарного пути – глюкокортикоидов.

Гипогликемия – синдром, развивающийся при понижении содержания глюкозы в крови ниже 3,8 ммоль/л. Причиной данного синдрома может быть понижение поступления глюкозы в кровь из печени и/или кишечника, повышение её утилизации тканями и выведения из крови, а также комбинация этих механизмов.

Виды гипогликемии:

· Инсулиновая – при передозировке инсулина у больных сахарным диабетом, при наличии инсулиномы (доброкачественной инсулинпродуцирующей опухоли).

· От недостаточности контринсулярных гормонов – гипопитуитаризм, гипокортицизм, гипотиреоз, острая недостаточность функций мозгового вещества надпочечников.

· От недостаточности расщепления гликогена – гликогенозы, при печеночной недостаточности (хронические гепатиты, цирроз печени).

· Алиментарная – общее и углеводное голодание, кишечная и энзимопатическая мальабсорбция углеводов, транзиторная гипогликемия новорожденных.

· При снижении реабсорбции глюкозы в проксимальном отделе канальцев возникает глюкозурия - при отравлении монойодацетатом и флоридзином.

· Аутоиммунные формы – инсулиномиметическое действие аутоантител к инсулиновым рецепторам.

· Длительная физическая нагрузка.

Последствия гипогликемии:

· Гипогликемическая реакция – острое временное снижение глюкозы крови до нижней границы нормы. Возникает в результате избыточной секреции инсулина через 2-3 суток после начала голодания, либо через несколько часов после нагрузки глюкозой и проявляется легким чувством голода, мышечной дрожью, тахикардией.

· Гипогликемический синдром – стойкое понижение глюкозы крови, сопровождающееся расстройствами жизнедеятельности организма. Проявления связаны с избыточной секрецией катехоламинов (чувство голода, мышечная дрожь, потливость, тахикардия) и с расстройствами функций ЦНС (головная боль, головокружение, спутанность сознания, заторможенность, нарушения зрения).

· Гипогликемическая кома – развивается при резком снижении глюкозы крови, потеря сознания, значительные нарушения жизнедеятельности организма. От момента развития до смерти (при отсутствии адекватной помощи) проходят минуты.

Причины: передозировка инсулина, прием алкоголя, чрезмерное физическое и психическое напряжение.

Патогенез. Возникает нарушение энергообеспечения нейронов и клеток других органов из-за недостатка глюкозы, повреждаются мембраны и ферменты, возникает ионный дисбаланс, нарушается создание потенциалов покоя и действия. При снижении уровня глюкозы крови стимулируется выброс гормонов обратной регуляции (адреналин, глюкагон, кортизол, соматотропин), но при гиперинсулинемии образовавшаяся глюкоза быстро утилизируется тканями и уровень глюкозы продолжает падать. Появляются симптомы гипогликемии, обусловленные ответной реакцией на снижение глюкозы и компенсаторными реакциями на гипогликемию.

Лечение направлено на ликвидацию гипогликемии (введение в организм глюкозы), лечение основного заболевания, блокирование патогенетических звеньев гипогликемической комы, устранение симптомов (головной боли, тахикардии).

Гипергликемия – синдром, характеризующийся увеличением глюкозы крови выше нормы.

Причины: эндокринопатии, переедание, неврологические и психогенные нарушения, патология печени.

Эндокринопатии приводят к гипергликемии в результате дефицита инсулина (его эффектов) или избытка контринсулярных гормонов (их эффектов).

Избыток глюкагона может возникать в результате гиперплазии α-клеток островков поджелудочной железы, что приводит к стимуляции глюконеогенеза и гликогенолиза.

Избыток глюкокортикоидов возникает при гипертрофии или опухолях коры надпочечников, гиперсекреции кортикотропина, что приводит к активации глюконеогенеза и ингибированию активности гексокиназы.

Избыток катехоламинов (феохромоцитома) активирует гликонеогенез.

Избыток тиреоидных гормонов возникает при диффузном или узловом гормонально-активном зобе и приводит к усилению гликогенолиза и глюконеогенеза, торможению гликогенеза, активации всасывания глюкозы в кишечнике.

Избыток соматотропина (аденома аденогипофиза) активирует гликогенолиз и тормозит утилизацию глюкозы.

Недостаток инсулина см. в разделе сахарный диабет.

К неврологическим и психогенным расстройствам относятся психическое возбуждение, стрессы, каузалгии, при которых активируется симпатическая и гипоталамо-гипофизарная системы – гормоны этих систем приводят к гипергликемии.

Переедание (длительное избыточное потребление легкоусваемаемых углеводов с пищей) приводит к увеличенному всасыванию глюкозы, избыток углеводов в кишечнике стимулирует гликогенолиз в гепатоцитах.

Печеночная патология – вследствие печеночной недостаточности гепатоциты не способны синтезировать гликоген из глюкозы.

Последствия гипергликемии:

· Гипергликемический синдром – значительное повышение уровня глюкозы (свыше 10,5 – 11,5 ммоль/л), сопровождающееся расстройствами жизнедеятельности. Проявляется глюкозурией, полиурией, полидипсией, гипогидратацией и артериальной гипотензией.

· Гипергликемическая кома.

Гликогенозы – типическая форма нарушения углеводного обмена наследственного или врожденного происхождения, характеризующаяся избыточным накоплением гликогена в клетках, приводящее к нарушению жизнедеятельности организма.

Развиваются вследствие мутации генов, кодирующих синтез ферментов расщепления или образования гликогена. Это приводит к отсутствию или низкой активности ферментов гликогенолиза или синтеза гликогена. В основном гликогенозы наследуются по аутосомно-рецессивному типу.

Дефект фермента	Тип гликогеноза
Глюкозо-6-фосфатаза	1-й тип (болезнь Гирке)
Альфа-1,4-глюкозидаза	2-й тип (болезнь Помпе)
Амило-1,6-глюкозидаза	3-й тип (болезнь Кори)
D-1,4-глюкано-α-глюкозилтрасфераза	4-й тип (болезнь Андерсен)
Гликогенфосфорилаза миоцитов	5-й тип (болезнь МакАрдля)
Гликогенфосфорилаза гепатоцитов	6-й тип (болезнь Гирса)
Фосфогюкомутаза	7-й тип (болезнь Томпсона)
Фосфофруктомутаза	8-й тип (болезнь Таруи)
Киназы фосфорилазы в гепатоцитах	9-й тип (болезнь Хага)

Сахарный диабет.

Термин «диабет» происходит от греческого слова diabaino (проходить сквозь, протекать) и относится к группе заболеваний, характеризующихся увеличенным выделением мочи.

Сахарный диабет – заболевание, которое развивается в результате гипоинсулинизма (относительной или абсолютной инсулиновой недостаточности) и характеризуется нарушением всех видов обмена веществ и расстройством жизнедеятельности организма.

Сахарный диабет – это хроническое мультигормональное расстройство всех видов метаболизма, характеризующееся нарастающей гипергликемией, глюкозурией, развитием осложнений, в основе которых лежат повреждения сосудов, а также нейропатия.

Распространение СД колеблется в разных странах от 1 до 3%, у людей страдающих ожирением различной степени достигает 15-25%.