Хронический миелолейкоз

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) – опухоль, возникающая из полипотентной стволовой клетки. Это обусловливает вовлечение в патологический процесс клеточных элементов всех рядов гемопоэза. Это подтверждают не только наличие патогномоничной для ХМЛ аномальной Рh¹- хромосомы почти во всех делящихся клетках миелопоэза (гранулоцитах, моноцитах, мегакариоцитах, эритрокариоцитах) при хроническом миелолейкозе (у 88-97% больных), но и лимфобластные кризы с обнаружением Рh¹- хромосомы в бластных клетках.

В течении ХМЛ выделяют 3 фазы:

§ Медленная или хроническая фаза ХМЛ обычно продолжается около 3лет.

§ Фаза акселерации длится 1-1,5 года. При соответствующем лечении можно вернуть заболевание в хроническую фазу.

§ Финальная фаза ХМЛ – фаза быстрой акселерации или бластного криза (3-6 мес.), которая обычно заканчивается смертью.

Несмотря на поражение всех ростков костного мозга, основным пролиферирующим ростком, характеризующимся безграничным ростом в хронической фазе ХМЛ, является гранулоцитарный. Повышенная продукция мегакариоцитов и эритрокариоцитов менее выражена и встречается реже.

Данному виду лейкоза свойствен главным образом лейкемический вариант течения. В хронической фазе число лейкоцитов в периферической крови варьирует от 20,0 до 500,0·10⁹/л с левым сдвигом лейкоцитарной формулы до миелоцитов, промиелоцитов и единичных миелобластов. Сумма промиелоцитов и миелобластов <15%. Важный гематологический признак, появляющийся уже на ранних этапах болезни, - увеличение содержания базофилов, а также эозинофилов различной степени зрелости (базофильно-эозинофильная ассоциация). Если уровень незрелых форм (миелоцитов, метамиелоцитов) невелик, например 10-15% от общего числа гранулоцитов, то необходимо провести дифференциальный диагноз с лейкемоидной реакцией миелоидного типа.

Хроническая фаза ХМЛ характеризуется гиперплазией костного мозга. Гранулоцитопоэз выражен (лейкоэритробластическое соотношение более 4׃1). Среди гранулоцитов преобладают молодые формы – миелобласты, промиелоциты, миелоциты. В ранней стадии заболевания возможно сочетанное увеличение содержания эозинофилов и базофилов. Постепенно эритропоэз угнетается. Количество мегакариоцитов в начале заболевания в норме или даже повышено.

Морфология гранулоцитов при ХМЛ имеет следующие особенности: часто наблюдается либо обильная, либо очень скудная зернистость промиелоцитов и миелоцитов; цитоплазма миелоцитов нередко проявляет признаки незрелости, отличаясь базофилией; иногда имеется диспропорция в развитии ядра и цитоплазмы; очень характерен анизоцитоз. Созревание клеток гранулопоэза нормальное. Резко снижено содержание щелочной фосфатазы в большинстве зрелых лейкоцитов.

Анемия не является характерным признаком в I фазе развития заболевания и в большинстве случаев появляется при прогрессировании процесса. Однако иногда уже с самого начала отмечают субнормальные показатели содержания гемоглобина. Анемия нормоцитарная и нормохромная. В происхождении анемии нельзя исключить влияния гиперплазированной селезенки, а также скрыто протекающего гемолиза. Количество тромбоцитов в норме или чаще повышено на протяжении большого периода заболевания, тромбоцитопения наступает в финальной фазе или в результате лечения химиопрепаратами. Мегакариоциты малодольчатые до одноядерных микроформ, их число увеличено.

Фаза акселерации ХМЛ характеризуется тем, что с помощью прежней терапии уже не удается поддерживать стабильными клинико-гематологические показатели. Появляется тенденция к постепенному увеличению числа лейкоцитов; снижаясь при увеличении дозы лечебного препарата, лейкоцитоз очень быстро нарастает при ее уменьшении. Увеличивается процент миелоцитов и метамиелоцитов в крови, иногда появляется единичные промиелоциты и бластные клетки, нередко выраженный тромбоцитоз (количество тромбоцитов может возрастать до 1500-2000·10⁹/л и выше).

В финальной фазе ХМЛ приобретает черты злокачественной опухоли – моноклоновая опухоль превращается в поликлоновую: возникает новая клеточная популяция (бластные элементы или большое число базофилов, моноцитов), которая постепенно приобретает черты все большего атипизма (увеличение размера и уродливость ядер), происходит угнетение функционально нормальных ростков кроветворения и выход патологического кроветворения за пределы костного мозга.

Как проявление закономерности опухолевой прогрессии, в финальной фазе заболевания развивается так называемый бластный криз по типу острого лейкоза с характерной для последнего «бластной» картиной крови и костного мозга: >20% бластов в крови и костном мозге, бласты + промиелоциты - >30% в периферической крови и >50% в костном мозге. Клиническая картина заболевания носит черты острого лейкоза.

Развиваются глубокая анемия и тромбоцитопения. Уменьшается число мегакариоцитов в костном мозге. В периферической крови в большом количестве бластные клетки, в основном, атипичной формы миелобласты, но могут быть и монобласты, эритронормобласты, недифференцируемые бласты и даже лимфобласты. Принадлежность клеток к тому или иному ряду устанавливают методом иммунофенотипирования, около 1/3 кризов – лимфобластные.

Картина крови при хроническом миелолейкозе (фаза акселерации):

Лейкоциты - увеличение количества лейкоцитов до 50-500×10⁹/л и больше. Возможны сублейкемические и лейкопенические формы.

Лейкоцитарная формула - наличие переходных форм клеточных элементов от миелобластов и промиелоцитов до сегментоядерных нейтрофилов (количество последних уменьшено), выражен нейтрофильный сдвиг влево, до миелоцитов, промиелоцитов и единичных миелобластов, эозинофилия, базофилия

Красная кровь - анемия нормохромного характера по мере развития заболевания

Тромбоциты – уменьшение количества тромбоцитов (тромбоцитопения) на поздних стадиях болезни

Картина крови при хроническом лимфолейкозе:

Лейкоциты - увеличение количества лейкоцитов до 30-200 × 10⁹/л. Возможны сублейкемические и лейкопенические формы.

Лейкоцитарная формула - Увеличение количества клеток лимфоидного ряда (до 60-90% от общего числа лейкоцитов) преимущественно за счет зрелых лимфоцитов и лишь частично-лимфобластов и пролимфоцитов.

Красная кровь - анемия за счет метаплазии костного мозга и гемолиза эритроцитов появляется сравнительно рано

Морфологические изменения лейкоцитов - появление разрушенных лимфоцитов - тени Боткина-Гумпрехта, встречаются пролимфоциты и лимфо-бласты

Тромбоциты – уменьшение количества тромбоцитов выражена нерезко (тромбоцитопения за счет метаплазии костного мозга)

В клиническом плане хронический лимфолейкоз, пролимфоцитарный лейкоз и волосатоклеточный лейкоз принято рассматривать как отдельные морфологические и клинико-патологические единицы, требующие различных терапевтических подходов.

Хронический лимфолейкоз, наиболее часто встречающаяся форма гемобластозов, это зрелоклеточная опухоль иммунокомпетентной системы. Лейкозные клетки при хроническом лимфолейкозе происходят из одного предшественника и представляют собой моноклоновую пролиферацию. Клеточный субстрат болезни состоит из морфологически зрелых лимфоцитов, в основном В-лимфоцитов (около 95%), реже Т-лимфоцитов. Особенностью лимфоцитов являются их функциональная неполноценность, нарушение механизма антителообразования, что способствует возникновению различных инфекционных осложнений.

Хронический лимфолейкоз неоднороден. По морфологическим признакам различают следующие подтипы В-хронического лимфолейкоза: мелкоклеточный (типичный) - более 90% лейкозных клеток представлены малыми лимфоцитами; пролимфоцитарно-лимфоцитарный (менее 90% малых лимфоцитов, более 10%, но менее 55% пролимфоцитов); смешанно-клеточный (менее 90% малых лимфоцитов, более 10% больших и менее 10% пролимфоцитов).

В клиническом прогностическом плане очень важно установить принадлежность лейкемических клеток к Т - или В-фенотипам, так как у Т-клеточных форм хронического лимфолейкоза течение более агрессивное и они трудно поддаются лечению.

Наиболее характерный вариант течения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) – лейкемический (число лейкоцитов от 10,0 до 150,0·10⁹/л). Однако в ряде случаев ХЛЛ, доказанный стернальной пункцией, от начала и до конца болезни протекает с лейкопенией (1,5-3,0·10⁹/л). При развернутой картине лимфолейкоза содержание лимфоцитов доходит до 80% и даже 99% (при более тяжелом течении). Большинство клеток представлены зрелыми лимфоцитами, часто их микро - и мезогенерациями, но могут обнаруживаться пролимфоциты (5-10%), реже – единичные лимфобласты. Увеличение содержания этих форм обычно свидетельствует об обострении процесса.

Характерным для ХЛЛ является наличие в мазках крови разрушенных лимфоцитов (тени Боткина - Гумпрехта); нередко встречаются также клетки Ридера (лимфоциты, имеющие почкообразное или двудольчатое ядро). Красная кровь в начальной стадии заболевания страдает мало, однако с течением времени развивается анемия, возможны аутоиммунные гемолитические кризы, связанные с образованием антител против собственных эритроцитов.

Тромбоцитопения обычно появляется тогда, когда в костном мозге обнаруживают массивную лимфоидную инфильтрацию. Однако в ряде случаев тромбоцитопения возникает рано, что обусловлено тем же иммунологическим механизмом, что и развитие гемолитической анемии и лейкопении. В пунктате костного мозга преобладают лимфоциты, содержание гранулоцитов и эритронормобластов резко снижено.

В тяжелых случаях уже с самого начала болезни костный мозг содержит до 50-60% лимфоцитов. В более поздних стадиях, а также в терминальной фазе болезни - тотальная лимфатическая метаплазия костного мозга (95-98%). При появлении аутоиммунной гемолитической анемии картина пунктата может меняться, так как в ответ на гемолиз увеличивается количество эритроидных клеток. По диагностической ценности стернальная пункция превосходит биопсию и пункцию лимфатического узла, при которой характер гиперплазии лимфоидной ткани не всегда можно установить.

Признаки опухолевой прогрессии с выходом патологических клеток из-под контроля цитостатических препаратов могут не наблюдаться на протяжении всей болезни. Терминальный бластный криз развивается редко (в 1-4% случаев), чаще отмечается выраженный опухолевый рост лимфатических узлов (но и этот переход сравнительно редок при ХЛЛ). Терминальная стадия характеризуется инфекционными осложнениями, иммунным истощением, геморрагическим синдромом и анемией.