Фенилкетонурия

Фенилкетонурия (ФКУ) – одно из наиболее распространённых аутосомно-рецессивных наследственных заболеваний с нарушением обмена аминокислоты фенилаланина. Наибольшая частота ФКУ регистрируется в Чехии, Польше, Ирландии, Шотландии, Турции (от 1:3 000 до 1:6 000), а наименьшая – в Финляндии, Японии, у коренного населения Африки, у евреев-ашкенази (1:70 000 – 1:200 000). В г. Москве частота ФКУ оценивается как 1:7 000 новорожденных. В 1953 г. Джервис показал, что ФКУ обусловлена полным отсутствием печёночной фенилаланин-4-гидроксилазы. Фенилаланин – незаменимая аминокислота, не синтезируемая в организме, а поступающая с пищевыми продуктами, в основном животного происхождения (молоко и молочные продукты, любое мясо, рыба, яйца и продукты их содержащие), много меньше с белками растительного происхождения (крупы, бобовые), грибами, с подсластителем аспартамом, в состав которого входит фенилаланин (некоторые газированные напитки, жвачки, кондитерские изделия). Фенилаланин, поступающий в организм, с помощью фермента превращается в тирозин и далее в нейромедиаторы, меланин. При ферментной недостаточности сначала идет накопление фенилаланина, регистрируемое как гиперфенилаланинемия (ГФА), потом превращение его в кетоновые тела (фенилкетоуксусная, фенилпировиноградная, фенилмолочная кислоты). Именно наличие этих кислот (а не недостаток тирозина), воздействующих в первую очередь на центральную нервную систему, и определяет клиническую картину болезни – повышенную нервно-рефлекторную возбудимость, судороги, формирование микроцефалии, задержку психо-моторного и речевого развития, а в дальнейшем и умственную отсталость с нарушением поведения. Цвет радужек, кожи и волос у таких детей, как правило, светлый (нехватка меланина), нередки экзематозные поражения кожи, диспепсические явления. Самый яркий клинический признак ФКУ – резкий неприятный запах от больных детей. Разные авторы описывают его как затхлый, мышиный, волчий, конюшни, потных ног и т.д. Запах настолько специфичен, что, как шутят специалисты, диагноз можно ставить по этому признаку. При отсутствии лечения первые клинические признаки заболевания обычно появляются уже к 2-3-месячному возрасту.

Нормальное содержание фенилаланина в крови составляет 1-2 мг %, при ФКУ уровень фенилаланина превышает 20 мг % (может быть и 70 мг %), при ГФА (нередко без каких-либо клинических проявлений) – промежуточное значение (10-15 мг %). Диагностика нарушений обмена фенилаланина с конца 80-х годов прошлого века проводится в родильных домах в рамках государственной программы массового биохимического скрининга новорождённых. В качестве патогенетического лечения в настоящее время используется диетотерапия с резким ограничением содержания фенилаланина в пище, то есть овощи, фрукты в любом виде, а для новорождённых – специальные искусственные безфенилаланинные (минимальная возрастная норма фенилаланина - 0,3-0,5 г/сут все же должна присутствовать в пище для нормального синтеза белка и предотвращения резкого снижения массы тела и общей аминоацидурии) смеси – белковые гидролизаты. Государственная программа массового биохимического скрининга новорожденных предполагает бесплатное лечение выявленных больных, то есть искусственные смеси для ребенка семья получает в необходимом объеме на первом году жизни, когда питание ориентировано в основном на грудное молоко, а в дальнейшем искусственные смеси выдаются детям в качестве полноценной пищевой добавки к основному вегетарианскому рациону. Строгое соблюдение так называемой безфенилаланинной диеты необходимо с первых дней жизни до 10-12 лет – возраста формирования интеллекта. Лечение, начатое при появлении первых клинических проявлений в 2-4 месяца, оказывается уже неэффективным для нормального психического развития, так как воздействие патологических метаболитов на ЦНС ребёнка привело уже к необратимым изменениям, можно улучшить лишь моторное развитие и затормозить патологический процесс. Потом возможны некоторые диетические «погрешности», но общий стол со здоровыми людьми недопустим. При нарушении диеты возможно появление некоторых патологических симптомов: проблемы со сном, раздражительность, снижение концентрации внимания, ухудшение памяти, снижение успеваемости в школе или вузе и т. п. Постепенное восстановление нормального самочувствия происходит на фоне возобновления диетических ограничений.

ФКУ – генетически гетерогенное заболевание. Уже описаны около 10 различных генов и более 200 мутаций, которые приводят к гиперфенилаланинемии с разнообразной клинической картиной от тяжёлой злокачественной формы до лёгких транзиторных состояний с отсутствием клинических проявлений. На долю классической ФКУ с дефектом фермента фенилаланингидроксилазы (ген локализован на 12 хромосоме) приходится около 98 % всех случаев заболевания. Одна из наиболее тяжёлых форм ФКУ связана с дефектом фермента дигидроптеридинредуктазы (ген локализован на 4 хромосоме) и является диеторезистентной, то есть эффекта только от диеты с ограничением фенилаланина не наступает. В данном случае необходима комбинированная терапия кофактором и биогенными аминами. Важно отметить, что активность фермента фенилаланингидроксилазы, составляющая 10 % нормальной, обеспечивает нормальное соматическое и умственное развитие без специальной диеты (ГФА). Описаны стойкие клинические сочетания ГФА со склеродермией. Известны случаи, когда люди с ФКУ (уровень фенилаланина в крови более 20 мг %), не подвергавшиеся никакому лечению, имели нормальное умственное развитие. Разрабатывается ферменто- и генотерапия.

В связи с успехами лечения ФКУ взрослые здоровые гомозиготы по дефектному гену получили возможность вступать в брак и иметь детей. Было замечено, что потомство мужчин было здоровое (гетерозиготы), либо имело ФКУ (гомозиготы) с перспективным лечением диетой. Потомство женщин, независимо от генотипа, имело внутриутробную задержку роста, микроцефалию, врожденные пороки сердца, развивающиеся с возрастом олигофрению, иногда судороги или спастические параличи. Такой патологический комплекс определили как «материнский эффект ФКУ». Изредка описаны пороки развития скелета, желудочно-кишечного тракта, глаз, селезенки и легких, более часто – атрезии пищевода. Женщин с ФКУ отличает повышенная частота самопроизвольных абортов. В дальнейшем было установлено, что на развитие плода влияет высокая концентрация фенилаланина и его метаболитов (кетокислот) в крови матери. Для профилактики «материнского влияния» на плод всем пораженным женщинам назначают строгую диету с резким ограничением фенилаланина. Причем эффект от диеты отмечается только в том случае, если женщина начинает соблюдать её за несколько месяцев до планируемого зачатия. Фактически до беременности женщине следует перейти на безбелковую диету, а с момента установления беременности включать в рацион белковые гидролизаты с минимальным количеством фениаланина, используемые для диетотерапии новорождённых с ФКУ, и постоянно следить за уровнем фенилаланина в крови, хотя по этому критерию невозможно точно предсказать прогноз здоровья ребёнка. Необходимо отметить, что даже соблюдение элиминационной диеты, не является гарантией рождения здорового потомства, но существенно увеличивает вероятность такого события. В нашей стране нет государственной программы для беременных с ФКУ, поэтому бесплатное обеспечение этого контингента соответствующими диетическими продуктами не предусмотрено. Сходные проблемы с развитием микроцефалии у потомства наблюдаются у клинически здоровых женщин с ГФА. В данном случае тактика лечебных мероприятий такая же, как и для женщин с ФКУ.

5.3.2. Врождённый гипотиреоз

Врожденный гипотиреоз (ВГ) – группа моногенных и мультифакториальных заболеваний со сниженной функцией щитовидной железы или её полным отсутствием, и клинически диагностируемый на первом году жизни (иногда окончательный диагноз ВГ устанавливается эндокринологом, наблюдающим ребёнка, только к 3-х летнему возрасту). Общая частота составляет 1:4700. Известные гены локализованы в 1, 2, 3, 8 и 14 хромосомах. Первичный гипотиреоз обусловлен локализацией патологического процесса непосредственно в щитовидной железе вследствие:

· эмбриональных пороков её развития (аплазия, гипоплазия, дистопия);

· нарушения синтеза тиреоидных гормонов при наследственных дефектах ферментных систем на различных этапах биосинтеза (эта форма обычно сопровождается увеличением щитовидной железы).

Развитие вторичного гипотиреоза связано с уменьшением или полным прекращением выработки передней долей гипофиза тиреотропного гормона (ТТГ). Может наблюдаться при родовой травме, менингоэнцефалите, травме головного мозга, опухолевом процессе или сосудистых нарушениях.

Третичный гипотиреоз обусловлен нарушением выработки гипоталамусом тиреотропин – релизинг-гормона.

Фенокопией ВГ является эндемический зоб, обусловленный дефицитом неорганического йода, поступающего в организм с пищей и водой. Встречается в эндемичных по недостатку йода регионах.

Основным в патогенезе ВГ является недостаток тиреоидных гормонов, прежде всего циркулирующего тироксина, и замедление всех обменных процессов в организме.

Клинические проявления ВГ в первые месяцы жизни могут отсутствовать или быть стёртыми. Нередко дети с ВГ рождаются с большой массой тела (более 4 000 г) за счет отёка тканей. Диагностическую ценность имеет затянувшаяся до 5-6 месяцев желтуха новорождённых, длительно сохраняющийся мышечный гипертонус. Со 2-3 месяца жизни отмечаются такие неспецифические симптомы, как отставание в физическом, психическом и моторном развитии, вялость, сонливость, сниженный аппетит, склонность к запорам, низкий голос. С 5-6 месяцев присоединяются изменения со стороны кожи и её придатков, функциональные изменения внутренних органов. В нелеченых случаях ВГ пропорции тела ребёнка приближаются к хондродистрофическим, отстаёт развитие лицевого скелета, в связи с чем отмечаются брахицефалия, прогнатизм, широкое лицо, короткий нос, широкая запавшая переносица. Поздно закрываются роднички, запаздывает прорезывание зубов. Кожа при ВГ сухая, шелушащаяся, бледная, холодная на ощупь (снижение основного обмена). Волосы тусклые, сухие, редкие, ломкие. Постоянным симптомом тяжёлой формы заболевания является микседематозный отек кожи и подкожной клетчатки. Отекают лоб, веки, губы, глазные щели становятся узкими. Утолщенный язык не помещается во рту. Отечность может распространяться в надключичную область, на тыльную поверхность кистей и стоп, образуя так называемые «подушечки». Со стороны сердечно-сосудистой системы отмечаются: кардиомегалия, выраженная брадикардия и глухость сердечных тонов, снижение систолического давления. Анемия при ВГ бывает очень упорной и не поддается антианемической терапии. В дальнейшем наблюдается отставание в половом развитии и склонность к атеросклеротическим изменениям. Возможно развитие зоба.

Вместе с ФКУ ВГ были первыми включены в программу массового биохимического скрининга новорождённых в 80-х годах ХХ века. В качестве основного теста используют определение в крови концентрации ТТГ и гормонов щитовидной железы (тироксина и трийодтиронина) двумя методами: иммуноферментным и радиоиммунным.

Лечение ВГ сводится к постоянной заместительной гормонотерапии тиреоидными препаратами. При вторичном и третичном ВГ показано лечение ТТГ и тиреотропин – релизинг-гормоном. Обязательно подключение симптоматической терапии (антианемической, антирахитической, витаминотерапии) и, по показаниям, хирургического лечения. Эффективность лечения увеличивается с максимально ранним началом его проведения. Лечение, начатое после 2-го месяца жизни, уже неэффективно в отношении интеллекта.

Способность к зачатию у женщин с ВГ снижена, но при своевременном и адекватном лечении, продолжающемся во время беременности, возможны нормальные исходы беременностей и рождение здоровых детей. Риск мертворождений при ВГ повышен.

5.3.3. Адрено-генитальный синдром

Адреногенитальный синдром (АГС ), или врождённая вирилизирующая гиперплазия коры надпочечников - аутосомно-рецессивное наследственное заболевание с нарушением биосинтеза глюко- и минералокортикоидов при повышеной секреции андрогенов в коре надпочечников. Описано по меньшей мере 5 различных генов, мутации в которых приводят к АГС. Общая распространенность всех форм АГС составляет 1:12 000 новорожденных. В основе патогенеза этой группы заболеваний лежит нарушение активности одного из ферментов, обеспечивающих синтез половых гормонов и стероидных гормонов надпочечников.

Наиболее распространенная форма АГС, так называемый, АГС-3, составляет около 95 % всех случаев врождённой гиперплазии коры надпочечников и обусловлена дефицитом фермента 21-гидроксилазы. Ген локализован на 6 хромосоме. Различают четыре клинических варианта АГС-3:

1) сольтеряющий;

2) простой вирильный;

3) поздний (неклассический);

4) латентный (бессимптомный).

У подавляющего числа больных АГС-3 встречаются первые два варианта.

Сольтеряющая форма АГС-3 (не менее 2/3 всех случаев АГС-3) характеризуется сочетанием симптомов вирилизации у детей первых недель жизни с выраженной патологией солевого обмена, проявляющейся многократной, часто неукротимой фонтанной рвотой, частым жидким стулом, что приводит к обезвоживанию, резкой потере веса, нарушениям периферического кровообращения, коллаптоидным состояниям. Клинические проявления могут маскироваться под пилороспазм, пилоростеноз и даже атрезию пищевода. Быстрое ухудшение состояния вплоть до остановки сердца вследствие гиперкалиемии без адекватной гормонотерапии приводит к летальному исходу.

Простая вирильная форма АГС-3. Клиника обусловлена ранней, возникающей во внутриутробном периоде, гиперандрогенией. У девочек при рождении выявляются признаки маскулинизации разной степени выраженности от гипертрофии клитора до пениальной уретры, «морщинистых» сросшихся мошонкообразных больших половых губ, единого мочеполового отверстия на клиторе, что затрудняет определение паспортного пола ребёнка («мальчик с крипторхизмом»). При этом строение внутренних половых органов не нарушено. У девочек всегда имеются влагалище, матка, яичники. Кариотип 46, ХХ – нормальный женский. Ошибочно воспитываемые в мужском поле, такие дети имеют мужскую психо-сексуальную ориентацию. В пубертатном периоде молочные железы не развиваются, менструации отсутствуют, появляются мужские вторичные половые признаки. У мальчиков формирование наружных половых органов не нарушено, имеется лишь увеличение полового члена и усиление пигментации мошонки. С 2-3 лет у больных начинается усиленный рост, раннее половое оволосение, с 4-5 лет грубеет голос, появляются эрекции, маскулинизация фигуры. Костный возраст от 3 до 10 лет опережает паспортный, к 11- 12 годам зоны роста закрываются и больные остаются низкорослыми. С 9-10 лет появляются признаки гирсутизма – избыточное оволосение по мужскому типу на лице, груди, животе, конечностях. У мальчиков рано увеличивается половой член, появляются частые эрекции, размеры яичек соответствуют возрасту. Без лечения все больные остаются низкорослыми, с маскулинной фигурой, грубым голосом, множеством вульгарных угрей на лице. Больные обоего пола нередко бреются с 10-12 лет. Вследствие избыточной стимуляции тестикул андрогенами в них могут происходить выраженные морфологические изменения, приводящие к бесплодию.

С 2006 года АГС включен в программу массового биохимического скрининга новорожденных в г. Москве и Московской области. Методы просеивающей диагностики основаны на выявлении наиболее распространенной формы АГС-3 с дефицитом 21-гидроксилазы. В данном случае выявляют биохимический маркёр болезни – увеличение содержания 17-α-оксипрогестерона в крови (пятно на фильтровальной бумаге). Разработаны радиоиммунный и иммуноферментный методы, позволяющие чётко улавливать повышенный уровень 17-α-оксипрогестерона. Чувствительность обоих методов достаточно высокая.

Лечение больных комплексное, включающее:

· постоянную пожизненную заместительную терапию кортикостероидами с целью подавления избыточной секреции АКТГ гипофизом, для снижения продукции андрогенов корой надпочечников и компенсации недостаточной выработки глюко- и минералокортикоидов (в случае выраженной потери соли добавляют минералокортикоиды),

· хирургическую коррекцию наружных половых органов у девочек.

Беременность у женщин с АГС после соответствующей супрессивной терапии и даже после пластических операций на вирилизированных половых органах, как правило, заканчивается рождением здорового ребёнка (или больного в 50 % случаев при гетерозиготном носительстве у отца). В большинстве случаев прибегают к родоразрешению путем кесарева сечения (из-за аномалий наружных половых органов или узкого таза). При неадекватной гормональной коррекции матери во время беременности возможна вирилизация наружных половых органов у нормальных дочерей. С другой стороны, возможен синдром отмены у новорожденных, обусловленный хроническим внутриутробным торможением функции надпочечников глюкокортикоидами, проникающими через плаценту. В этом случае достаточно кратковременного введения малых доз стероидов после рождения.

5.3.4. Галактоземия

Галактоземия – аутосомно-рецессивное заболевание из группы НБО углеводов. Наиболее распространенной является форма с дефицитом фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы (Г1ФУТ), в результате чего в тканях организма накапливается избыточное количество галактозо-1-фосфата и других продуктов неполного распада лактозы (дисахарид, состоящий из глюкозы и галактозы), вызывающих клинические проявления галактоземии. Частота заболевания составляет в среднем 1:30 000 новорожденных, хотя по данным разных авторов популяционные частоты находятся в диапазоне 1:8 000 – 1:187 000. Ген локализован в 9 хромосоме. Начальные симптомы заболевания наблюдаются вскоре после того, как ребёнок начинает получать грудное молоко. Появляются рвота, понос, гипогликемия, аминоацидурия, резкое отставание в физическом развитии, длительно сохраняется желтуха новорожденных, нарастает гепатоспленомегалия, возникают кровотечения и геморрагии на коже, со стороны ЦНС – дистония, патологический симптом Бабинского, мозжечковая атаксия, интенционный тремор, хорея, атетоз, тремор покоя и постуральные приступы, судороги, при компьютерном исследовании мозга могут выявляться гипо/аплазия червя мозжечка, гипоплазия полушарий мозжечка. По мере роста ребёнка появляются признаки задержки психо-моторного развития (в дальнейшем – умственная отсталость), внутричерепной гипертензии и почечной недостаточности. На первом году жизни формируется катаракта вследствие увеличения содержания галактиола – сахарного спирта (продукт побочного пути метаболизма высоких концентраций галактозы) и разрыва зонулярных волокон хрусталика. Возможны нейросенсорная тугоухость, гипогонадотропный гипогонадизм. При световой и электронной микроскопии ткани печени выявляется жировая инфильтрация, образование псевдоацинусов и очаги крупноузлового цирроза (аналогичные изменения характерны для многих НБО и не являются специфичными для галактоземии). При тяжелой форме возможен летальный исход. На аутопсии, помимо вышеназванных изменений, обнаруживаются дегенерация корковых нейронов, уменьшение массы мозга, атрофия и склероз мозгового вещества.

Наиболее надёжными лабораторными диагностическими методами являются определение галактозы и галактозо-1-фосфата в плазме и моче (в частности, с помощью хроматографии на бумаге), прямое определение активности галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы в эритроцитах, лейкоцитах и фибробластах, выявление мутации в гене Г1ФУТ. Возможно пренатальное выявление заболевания путём исследования активности фермента Г1ФУТ в культуре клеток плода и определения наличия галактиола в амниотической жидкости, а также выявление мутации в гене Г1ФУТ. С 2006 года галактоземия включена в программу массового биохимического скрининга новорожденных.

Основной метод лечения галактоземии – безлактозная диета. Грудное молоко и молочные смеси заменяют гидролизатами казеина и соевым молоком. Эффективность лечения зависит от быстроты выявления заболевания и своевременного назначения диетотерапии. При раннем выявлении и тщательном контроле за диетой прогноз обычно благоприятный. Необходимо отметить, что в некоторых случаях безлактозная диета не всегда приводит к исчезновению (непоявлению) патологических симптомов.

Термином «галактоземия» также обозначают заболевания, связанные с недостаточностью ферментов галактокиназы (ген локализован на 17 хромосоме) и уридилдифосфат-галактозо-4'-эпимеразы (ген локализован на 1 хромосоме). Галактоземия с дефицитом галактокиназы характеризуется галактоземией, галактозурией и катарактой без признаков умственной отсталости или аминоацидурии. Катаракта формируется сразу после рождения и начала вскармливания молоком. Ранняя безгалактозная диета предотвращает развитие катаракты. Прогноз благоприятный, так как в остальных отношениях дети здоровы.

При повреждении фермента уридилфосфат-галактозо-4'-эпимеразы эритроциты, лейкоциты, лимфоциты, фибробласты и клетки печени отличаются нормальной его активностью. Признаки заболевания не выявляются, в исключении из диеты галактозы нет необходимости, так как она метаболизируется в печени. Диагноз устанавливается при проведении массового биохимического скрининга новорожденных, так как в эритроцитах повышен уровень галактозо-1-фосфата.

Беременность, роды и потомство женщин с галактоземией, лечившихся надлежащим образом, чаще всего нормальные. Есть сообщения о гипергонадотропном гипогонадизме с первичной или вторичной аменореей при галактоземии.

5.3.5. Муковисцидоз

Муковисцидоз (кистозный фиброз ) - (в англоязычной литературе используется термин кистозный фиброз) – аутосомно-рецессивное заболевание с распространённым поражением экзокринных желёз (бронхиальных, потовых, слёзных, слюнных, ушных, кишечника, поджелудочной и печени), характеризующееся выделением вязкого секрета и кистозным перерождением желёз кишечника, поджелудочной железы, дыхательных путей. Частота муковисцидоза колеблется от 1:2 000 (в России, странах северной Европы, Англии, Америке) до 1:40 000 (в Финляндии) и 1:170 000 (в Африке). Ген МВ локализован на 7 хромосоме и кодирует белок – регулятор трансмембранной проводимости для ионов хлора, его длина около 250 000 пар нуклеотидов, предполагается до 5 000 типов мутаций в гене МВ. 70-85 % всех мутаций связано с делецией 3 пар нуклеотидов, приводящей к потере фенилаланина в предполагаемом продукте гена. Распространённость МВ у детей с хроническими и рецидивирующими воспалительными заболеваниями органов дыхания колеблется от 10 до 75 %, у страдающих хронической пневмонией – в 15 % случаев, среди больных бронхиальной астмой – у 1-2 %.

Основной патогенетический механизм МВ – дефект ионных каналов для хлора. Изменение количества электролитов и белка в секрете желез нарушает его физико-химические свойства, увеличивая вследствие дегидратации его вязкость. В результате плохо отделяемый секрет закупоривает мелкие бронхиальные пути и небольшие протоки поджелудочной железы. Изменяется среда эпителиальной поверхности, что приводит к активному размножению патогенной микрофлоры, нейтрофильному воспалению и нагноению и обусловливает хронический лёгочный процесс и недостаточность функции поджелудочной железы. В патогенезе МВ помимо нарушения электролитного обмена и поражения экзокринных желёз присутствует поражение соединительной ткани. При МВ поражается не только железистая ткань, но и фибробласты, играющие важную роль в синтезе мукополисахаридов, в росте и дифференцировке коллагеновых волокон, организации волокнистых структур. Причем, развитие склероза в органах, в том числе пневмосклероза нельзя объяснить только с позиций механического застоя вязкого секрета и вторичных изменений в результате воспаления (выявленное на аутопсии 2-3 месячных детей значительное разрастание соединительной ткани; развитие пневмосклероза у больных кишечной формой МВ без легочного синдрома).

Повышенная вязкость секретов кишечника, поджелудочной железы и бронхолёгочных определяет различные клинические варианты МВ.

o Преимущественно лёгочная форма (11-20 % всех случаев МВ), поражение органов пищеварения минимально или отсутствует. Уже на первом году жизни развиваются хронические бронхиты, рецидивирующие бронхопневмонии (всегда двусторонние) с пневмосклеротическими изменениями, бронхоэктазами, ателектазами, абсцессами, почти в 100 % случаев развивается эмфизема. Постоянными симптомами являются: мучительный, приступообразный, коклюшеподобный кашель, общий цианоз, присоединившиеся одышка, лёгочная гипертензия и сердечно-лёгочная недостаточность, выраженные дистрофические изменения (сухость и шелушение кожи, сухость и ломкость волос, поперечная исчерченность и ломкость ногтей), значительное нарушение КЩС и функции внешнего дыхания, высокая активность коры надпочечников сочетается с выраженной дисфункцией (преобладание синтеза минералокортикоидов, нарушение суточного ритма экскреции). Возможны пневмоторакс, кровохарканье и лёгочное кровотечение. У части больных развивается астматический синдром. Появляется деформация пальцев рук и ног в виде «барабанных палочек», ногтей в виде «часовых стекол». Дети значительно отстают в физическом развитии, что может быть обусловлено хронической гипоксией и хронической гнойной интоксикацией. К этой форме можно отнести назальный полипоз, синуситы.

o Преимущественно кишечная форма (5-10 % всех случаев МВ) связана с нарушением функции поджелудочной железы и кишечника. Характеризуется расстройством пищеварения (синдром мальабсорбции, хронические рецидивирующие боли в животе, гнилостные процессы в кишечнике, приводящие к вздутию живота, частый, обильный, зловонный, жирный стул, запоры). Отмечаются выпадение прямой кишки, атрезия тонкого кишечника, билиарный цирроз печени, выраженная гипотрофия при повышенном аппетите, гастроэзофагеальный рефлюкс, синдром дистальной тонкокишечной недостаточности с признаками полигиповитаминозов (К - гематомы, кровотечения, кровоизлияния; А, Е, Д), трудно поддающийся лечению сахарный диабет, кистозный фиброз в поджелудочной железе.

o 70-80 % всех случае МВ относятся к смешанной форме с преобладанием либо кишечного, либо легочного синдрома. Чем в более раннем возрасте возникают клинические проявления МВ, тем более тяжело он протекает. При непрерывно рецидивирующем воспалительном процессе в лёгких, некупирующемся кишечном синдроме наблюдается значительное снижение активности коры надпочечников, вероятно связанное с её истощением на фоне гнойной интоксикации и гипоксии.

o Мекониальный илеус (3-20 % всех случаев МВ). Непроходимость кишечника при скоплении мекония у новорождённых связывают с МВ (в норме непроходимость не развивается). Отсутствие или снижение уровня ферментов поджелудочной железы формирует меконий в виде клейкой вязкой массы, с трудом передвигающейся при перистальтике. Обезвоженные твёрдые массы мекония скапливаются в кишечнике и особенно в каудальном отделе подвздошной кишки (отсюда название патологии). Клиническая картина соответствует врождённой кишечной непроходимости кишечника как с перфорацией, так и без неё: живот вздут, неукротимая рвота с примесью желчи. Сразу после рождения может выделиться обезвоженный меконий. При внутриутробной или сразу после родов возникшей перфорации кишечника может развиться мекониевый перитонит. Лечение проводят высокими клизмами, а при отсутствии эффекта – оперативное удаление мекониевых масс. Уровень смертности при мекониальном илеусе высок. У детей, переживших неонатальный период, прогноз зависит от успешного лечения МВ.

o К атипичным формам (1-11 % всех случаев МВ) относят изолированные поражения отдельных экзокринных желёз (слюнных, печени), репродуктивной системы (задержка полового развития у лиц обоего пола, у мужчин отсутствие или дефекты придатков яичка и/или семенных пузырьков и семявыносящих протоков, нередко азоо/аспермия, у женщин более позднее начало менструаций, ановуляторные циклы, высокая вязкость секрета влагалища) и легкие стертые формы. Однако, у большинства больных с возрастом клиническая картина становится более типичной.

Диагностика МВ на основании клинических признаков трудна в связи с большим полиморфизмом симптомов. В качестве диагностических тестов используют:

· Потовую пробу. После стимуляции потоотделения пилокарпином, пот собирается на фильтровальную бумагу и с помощью химического анализа определяется концентрация натрия и хлора. Положительным тестом считается превышение концентрации в 60 ммоль/л у детей и 70 ммоль/л у взрослых.

· Бромидную пробу или определение концентрации брома в поте и крови после нагрузки бромом. Положительным считается тест при повышении уровня выделения брома до 50-100 % при норме 20 %.

· Определение ферментов поджелудочной железы в кале (протеолитическая активность кала).

· Копрологическое исследование на нейтральный жир, клетчатку, мышечные волокна, крахмал.

· Определение активности дуоденального содержимого.

· Рентгенопленочный тест (на отсутствие трипсина в кале).

· Определение концентрации натрия в ногтях и слюне.

С 2006 года МВ включен в программу массового биохимического скрининга новорожденных. 1 этап – определение иммунореактивного трипсина в пятне крови новорожденного и альбумина в меконии, 2 этап – определение электролитов в поте.

Лечение МВ симптоматическое, комплексное, длительное.

Терапия лёгочного синдрома направлена на улучшение дренажа бронхов и борьбу с инфекцией (ингаляции ферментов, муко- и спазмолитики, вибрационный массаж, постуральный дренаж, лечебная физкультура и физиотерапия). В некоторых случаях – бронхоскопия с промыванием бронхов. Антибиотики выбирают с учетом чувствительности к ним микрофлоры. Назначают сердечные препараты, глюкокортикоиды. Применение ферментов поджелудочной железы показано при всех формах МВ (при кишечной и смешанной – постоянно, при легочной – в период обострения). Используется витамино- и диетотерапия. В ряде стран проводят трансплантацию легких и легких с сердцем при МВ. Разрабатывается генотерапия МВ с применением векторных систем.

С широким применением эффективных антибиотиков и других современных методов терапии все большее число женщин с МВ достигают детородного возраста. Даже при сохранной репродуктивной функции женщинам необходимо помнить о возможности ухудшения соматического статуса во время беременности, преждевременных родов, мертворождения и рождения больного МВ ребёнка (из-за высокой частоты гетерозигот в популяции).